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脑膜瘤是一种起源于脑膜上皮细胞的肿瘤，约占所有中枢神经系统新诊断肿瘤的37.6%[1]。在具有WHO分级记录的脑膜瘤中（65.7%），35.9%的脑膜瘤为WHOⅠ级，8.2%为Ⅱ级，0.7%为Ⅲ级[2]。II级脑膜瘤术后复发率29%-52%[3]。III级非常罕见，预后不良，其中位OS为2.9年，5年OS约为40%[4]。基因表达的表观遗传调控，如DNA甲基化和组蛋白修饰等，在脑膜瘤的发生发展中起着重要的作用。研究表明，异常的DNA甲基化是脑膜瘤最常见的表观调控之一，而且结合DNA甲基化进行分子分层，相比于WHO分级，更能对脑膜瘤的预后进行精准预测[5]。 Zeste基因增强子同源物2（enhancer of Zeste homolog 2，EZH2) 是一种重要的甲基转移酶，能够通过调控转录活性进而促进肿瘤细胞的增殖、转移和耐药。在胶质瘤、肺癌、结直肠癌等恶性肿瘤中高表达，并且与不良预后有关[6-8]。但在脑膜瘤中的研究尚缺乏，因此，本文总结了EZH2在脑膜瘤中的相关研究进展。 EZH2的结构和功能 EZH2是PeG蛋白家族的主要成员之一，是多梳抑制复合物2（PRC2）的核心亚基之一，该亚基由其他几个成分组成，如EED、SUZ12和RpAp46/489。能通过其C端SET结构域催化组蛋白H3K27me3和非组蛋白，促进染色质浓缩，调控相关靶基因的表达[9]。 EZH2的作用机制 （1）最早、最经典的的作用机制便是EZH2与其它亚基组成PRC2复合物，通过SET结构域对细胞核中的底物组蛋白H3中27位的赖氨酸残基三甲基化（H3K27me3），导致目标基因的沉默。（2）由EZH2组成的PRC2复合物还可以作用于非组蛋白，导致其甲基化，参与转录调控。（3）EZH2还可通过非PRC2依赖的方式引起非组蛋白的甲基化。（4）EZH2还能通过直接与其它因子形成转录复合物，而不需要依赖PRC2，激活下游的目标基因转录。[10,11] EZH2在非典型脑膜瘤中表达上调 在一项149例脑膜瘤（I级102例，II级47例）的研究中，EZH2的免疫组织化学表达在II级肿瘤中明显高于较低级别肿瘤（38.3%比6.0%；p<0.001）。大多数阳性病例显示低表达水平，仅在2例非典型脑膜瘤中检测到EZH2的强表达。凸面脑膜瘤的EZH2表达比颅底更高（19.5%比6.3%）。EZH2免疫阳性在增殖活性高的区域更为明显。EZH2表达高的病例其增殖活性（MIB-1

脊髓脑膜瘤（SM）占原发性脑膜瘤的5-10%，占脊髓硬膜内肿瘤的30%。SMs通常是散发性的，很少与遗传性疾病如2型神经纤维瘤病或神经鞘瘤病相关[1-3]。 SMs是生长缓慢的良性肿瘤，由于脊髓受压，在晚期可能会导致各种神经功能缺损。手术切除是症状性SM的首选治疗方法。

研究背景 脑膜瘤是最常见的颅内原发性肿瘤之一，不同分级的脑膜瘤患者预后差异很大，从良性到高度侵袭性，最终可能导致死亡[1]。对于肿瘤进展风险的早期而可靠的识别是重要的。然而，目前仅建立了高度侵袭性肿瘤的分子标志物（CDKN2A/B和TERT启动子突变），而对于低危和中危脑膜瘤的患者分子基础分层尚待完善[2-4]。本研究旨在为中低危患者提出新的预测及分级标准，描述并比较验证了WHO分级、特定拷贝数变化和基于甲基化的分类的独立预测能力[5]。 研究方法 本研究收集了2868位患者的3031例脑膜瘤样本的DNA甲基化数据和拷贝数信息，以及858例样本的突变数据，分析DNA甲基化亚组、拷贝数变异（CNVs）、突变和WHO分级。在514例患者的回顾性队列中评估了预后的预测能力，在184例回顾性队列和287例多中心病例的前瞻性队列中进行了验证。 结    果 研究分析了3031例脑膜瘤样本样本，对他们的表观遗传学特征进行了整合。结合脑膜瘤的甲基化分级（methylation class，MC），作者提出了甲基化家族（methylation family，MF）的概念[6]。良性MF包括MC中的ben-1、2、3，中间型MF包括int-A、B以及恶性MF。拷贝数变异（copy number variations，CNVs）也被证实与甲基化水平高度一致，良性MF中ben-1表现为22q的缺失，ben-2的拷贝数图谱平坦，而ben-3的特征是全染色体增益。在中间型MF中，整个染色体缺失的数量增加，最后恶性MF的特征是大量的CNV，包括CDKN2A/B基因座9p上的局灶性纯合缺失。（图1A） 不同的基因突变也与CNV模式一致：孤立的NF2突变通常与WHOⅠ级，孤立的22q缺失及MC ben-1相关，AKT1，SMO、KLF4和TRAF4突变常见于MC