gaowei

胶质母细胞瘤（GBM）是一种常见的恶性脑肿瘤，预后差，几乎所有的GBM最终都会进展或复发，目前尚无标准的治疗方法。约一半的GBM患者存在EGFR基因变异，主要包括EGFR扩增、点突变和缺失，以及EGFR 2-7号外显子缺失导致的截短突变体EGFR VIII。 该研究报道了1例47岁女性GBM患者，术后接受放疗联合TMZ和TMZ辅助治疗；肿瘤复发后，患者接受TMZ联合贝伐珠单抗治疗；肿瘤再次复发后，患者接受TMZ联合安罗替尼治疗，21个月后疾病再次进展；疾病再次进展后取患者脑脊液上清液对ctDNA进行NGS检测，结果显示检出EGFR p.L858R（AF=1.09%）等基因突变，根据基因检测结果，患者接受阿美替尼、TMZ联合安罗替尼作为四线治疗，疗效显示达到疾病稳定（SD），无进展生存期（PFS）维持12个月，在使用阿美替尼治疗期间没有发生严重的不良反应。 该研究首次报道EGFR p.L858R 可作为阿美替尼治疗复发性胶质母细胞瘤的新标志物，表明基因检测对指导临床精准诊疗的重要性，为指导临床用药提供了可靠参考。 阔然生物医药科技（上海）有限公司 Shanghai KR Pharmtech,Inc.,Ltd.

肝母细胞瘤(HB)是最常见的儿童肝癌，特别是3岁以下的儿童。目前尚不清楚ICBs治疗儿童实体瘤的低疗效是由于缺乏肿瘤抗原还是免疫抑制肿瘤微环境(TME)，或两者兼而有之。 本研究在单细胞分辨率下绘制了13例治疗前HB患者TME的细胞景观。发现HB的TME适应性免疫细胞浸润较少，由红细胞和VCAM1+巨噬细胞组成的红母细胞岛(EBIs)在HB中显著富集，并与患者的长期生存呈负相关。这些瘤内红细胞通过LGALS9/TIM3轴抑制树突状细胞(DCs)抗原加工和递呈的功能，导致CD8+ T细胞激活失败，细胞毒性标志物包括IFNγ、TNF-α和颗粒酶B的表达降低。mIHC染色分析结果显示，肿瘤中TIM3+ CD11c+ DCs位于LGALS9+红细胞附近的比例高于配对的相邻肝脏组织。体外实验添加抗TIM3抗体可有效逆转LGALS9+红细胞对DCs的抑制，这表明TIM3抗体可能是一种有希望的HB新辅助治疗方法。 本研究提供了HB免疫微环境的单细胞图谱，确定了EBIs在介导免疫抑制TME中的功能。研究结果可能有助于开发更安全、更有效的免疫疗法来治疗儿童肝母细胞瘤。 阔然生物医药科技（上海）有限公司 Shanghai KR Pharmtech,Inc.,Ltd.

BRAFV600E突变提示转移性结直肠癌（mCRC）的预后较差，BRAFV600E mCRC患者对BRAF抑制剂（如维莫非尼、达拉菲尼）、 MEK抑制剂（如曲美替尼）、抗EGFR抗体（西妥昔单抗或帕尼单抗）联合治疗方案敏感，但无法对大多数肿瘤持久生效，需要进一步明确BRAF-MEK-EGFR共同靶向诱导的耐药机制。 研究发现在靶向BRAF±EGFR 后，SRC激酶得以激活，如果同时对SRC加以抑制则能增加体内外的治疗效果。SRC的代偿性激活由自分泌前列腺素E2环介导，该过程可被环氧合酶2（COX2） 抑制剂阻断，COX2与BRAF+EGFR的共同靶向可以促进患者来源的肿瘤异种移植模型中肿瘤生长的持久抑制。因此，COX2抑制代表了一种可以克服BRAFV600E CRC治疗耐药性的策略。 阔然生物医药科技（上海）有限公司 Shanghai KR Pharmtech,Inc.,Ltd.

PALOMA-3研究是哌柏西利+氟维司群对比安慰剂+氟维司群治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌的随机双盲III期研究，研究结果显示氟维司群+哌柏西利组较氟维司群单药组OS延长6.8个月(HR=0.81；95% CI，0.65-0.99；单侧P=0.0221)，可降低死亡风险19.4%；5年OS率分别为23.3%(18.7-28.2)和16.8%(11.2-23.3)。 对来自于PALOMA-3研究患者的血浆样本进行ctDNA水平分析，发现治疗15天后联合治疗组PIK3CA/ESR1 ctDNA丰度（CDR15）降低幅度较单药组更大；在联合治疗组或单药组，ESR1比PIK3CA的ctDNA受抑制都更明显，提示肿瘤亚克隆ESR1对治疗存在不同响应模式。 评估CDR15是否可以预测哌柏西利治疗患者的长期预后，发现早期PIK3CA ctDNA动态变化比ESR1 ctDNA动态变化更能预测哌柏西利和氟维司群治疗的PFS，且基线ESR1突变检出患者的PFS比基线ESR1野生型患者差。 阔然生物医药科技（上海）有限公司 Shanghai KR Pharmtech,Inc.,Ltd.

免疫检查点抑制剂(ICI)治疗可以诱导错配修复缺陷和微卫星不稳定性高(d-MMR/MSI-H)结直肠癌（CRC）的完全缓解，但是病理完全反应(pCR)对免疫治疗的潜在机制尚不明确。 该研究通过单细胞测序和多重荧光免疫组化技术（mIHC）研究了19例接受新辅助PD-1阻断治疗的d-MMR/MSI-H CRC患者的细胞动力学。研究发现，治疗后pCR肿瘤中CD8+ Trm-mitotic、CD4+ Tregs、促炎性 IL1B+ 单核细胞和CCL2+ 成纤维细胞协同减少，而CD8+ Tem细胞、CD4+ Th细胞、CD20+ B细胞 和HLA-DRA+ 内皮细胞的比例增加。研究还发现，肿瘤促进炎症的消退与ICI反应相关，肿瘤微环境中的促炎症特征通过调节CD8+ T细胞和其他与应答相关的免疫细胞群来介导。 该研究为ICI治疗机制的理解和潜在治疗靶点的发掘提供了新策略。 阔然生物医药科技（上海）有限公司 Shanghai KR Pharmtech,Inc.,Ltd.

胶质瘤是最常见的原发性颅内肿瘤，FGFR基因变异（扩增、突变或融合）见于约8%的胶质瘤中，其中多数为FGFR1和FGFR3变异。英菲格拉替尼(BGJ398)是一种口服的ATP竞争性FGFR1-3酪氨酸激酶抑制剂，用于治疗FGFR基因改变相关的疾病，包括胆管癌、尿路上皮癌等。 该多中心II期研究，共纳入了26例FGFR基因改变（扩增、突变和/或融合）的复发性胶质瘤患者，旨在评估单药英菲格拉替尼的抗肿瘤活性和安全性，主要研究终点为6个月无进展生存（PFS）率。研究结果显示，6个月的PFS率为16.0% ，中位PFS为1.7个月，中位OS为6.7个月。6个月和12个月的OS率分别为53.8%和29.6%。其中4例患者使用英菲格拉替尼后病情得到持续控制，持续时间为大于1年；1例患者PR（FGFR1 K656E突变），PFS为21.9个月；3例患者SD（FGFR1 K656E突变，PFS为13.2个月；FGFR3-TACC3融合，PFS为30.2个月；FGFR3 K650E突变，PFS为12.9个月）。 该研究结果表明，FGFR扩增不能在临床前预测治疗获益，但FGFR点突变和/或FGFR3融合复发性胶质瘤患者使用英菲格拉替尼具有一定的治疗效果，值得进一步研究。 阔然生物医药科技（上海）有限公司 Shanghai KR Pharmtech,Inc.,Ltd.

胶质母细胞瘤（GBM）是侵袭性脑肿瘤，对免疫治疗不敏感。高度免疫抑制的微环境和GBM相关的血管系统功能障碍阻碍了T细胞向肿瘤的浸润，因此，亟需能够促进GBM抗肿瘤免疫反应的治疗方法。 该研究使用脑内皮细胞靶向腺相关病毒(AAV)载体在小鼠GBM的脉管系统中表达LIGHT (AAV-LIGHT)。发现，全身AAV-LIGHT治疗可诱导肿瘤相关的高内皮小静脉（HEV）和富含T细胞的三级淋巴样结构（TLS）的形成，促进T细胞的启动和浸润到肿瘤中，显著延长抗PD -1耐药GBM小鼠的生存期。AAV-LIGHT治疗可减少T细胞衰竭，促进TCF1+ CD8+干细胞样T细胞，并延迟了向耗竭性T细胞的分化。使用七色多重荧光免疫组化技术（Panel组成：CD8、CD4、CD19、TCF1、CD11c、CD31、Nuclei）分析发现在AAV-LIGHT组中，TLS和肿瘤内均存在TCF1+ CD8+ T细胞，而且更常聚集到与CD11c+ DC（抗原呈递）密切相互作用的微环境中，并定位于类似HEV的CD31+血管附近。 该研究表明，通过靶向表达LIGHT来改变血管表型可以促进有效的抗肿瘤T细胞反应并延长胶质瘤的生存期，是一种有希望的GBMs治疗选择，包括那些对检查点阻断无反应的GBMs，这些发现对其他免疫治疗耐药癌症的治疗具有更广泛的意义。 阔然生物医药科技（上海）有限公司 Shanghai KR Pharmtech,Inc.,Ltd.

癌基因的激活和肿瘤抑制基因的失活可促进结直肠癌（CRC）的发生和进展。但是导致肿瘤进展的潜在机制在很大程度上仍然未知。数据显示核TYRO3水平与结直肠癌恶性肿瘤呈正相关，研究发现MMP-2切割TYRO3以促进核易位和癌症进展，YRO3通过MMP-2依赖性核易位促进CRC转移。核TYRO3是驱动结肠癌恶性肿瘤的关键成分。BRD3介导核性TYRO3诱导的恶性表型，MMP-2释放的核TYRO3磷酸化BRD3以增加致癌活性。抑制BRD3可根除TYRO3诱导的小鼠CRC转移。 选择性MMP-2抑制剂可防止TYRO3核易位，而BRD3抑制剂和敲除钝化TYRO3核功能，从而降低结肠癌细胞的肿瘤前表型，防止小鼠结直肠癌转移。研究结论提示可能通过破坏核TYRO3的易位或功能来开发CRC的潜在治疗策略。 阔然生物医药科技（上海）有限公司 Shanghai KR Pharmtech,Inc.,Ltd.

该研究公布了迄今最详尽的ATM突变型非小细胞肺癌(NSCLC)研究数据。共收集5172例NSCLC患者的临床病理、基因组和治疗数据，并进行基因组分析。对其中182例ATM突变患者进行ATM免疫组化(IHC)检测，535个样本进行多重荧光检测，以检查肿瘤浸润免疫细胞亚群。 在9.7%的NSCLC样本中共鉴定出562个有害的ATM突变。ATMmut NSCLC与女性性别(P=0.02)、曾经吸烟(P=0.001)、非鳞状组织(P=0.004)和较高的肿瘤突变负担相关。在3687例综合基因组图谱的NSCLC中，ATMmut NSCLC中显著富集共发生KRAS、STK11和ARID2致癌突变(Q＜0.05)。ATMmut和ATMwt NSCLC的PD-(L)1单药治疗(N=1522)和化疗免疫治疗(N=951)的临床结果相似。同时存在ATM/TP53突变的患者在PD-(L)1单药治疗下的应答率和无进展生存率显著提高。 总之，有害的ATM突变定义了一个具有独特特征的NSCLC亚群，这也为肺癌精准治疗奠定了坚实基础。 阔然生物医药科技（上海）有限公司 Shanghai KR Pharmtech,Inc.,Ltd.

通过空间表型研究恶性肿瘤细胞与肿瘤相关免疫细胞之间的相互作用，对于识别肿瘤进展、复发或转归的可能因素至关重要。 一项研究设计了5个多重荧光免疫组化（mIHC）检测panel，涉及23种标志物，刻画了225例I-III期原发性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的肿瘤微环境，探究免疫细胞分布模式对NSCLCs预后的影响。研究结果显示了两种细胞分布模式：一种主要与免疫保护细胞有关的非混合模式，另一种主要与免疫抑制细胞有关的混合模式。距离分析表明，表达免疫检查点的T细胞比其他细胞更接近恶性细胞。结合细胞分布模式和细胞距离，确定了与炎症和非炎症肿瘤相关的四种分布模式，且细胞分布模式和距离与患者的生存率有关。 该研究表明空间表型研究可以更好地了解肿瘤微环境及患者预后，为诊疗新策略的提出奠定了基础。 阔然生物医药科技（上海）有限公司 Shanghai KR Pharmtech,Inc.,Ltd.