gaowei

弥漫性内生型桥脑胶质瘤（DIPG）是一种多见于儿童的恶性脑肿瘤，约70%-80%的DIPG存在H3.3K27M突变，预后极差，目前仍缺乏有效的治疗药物。 近期来自美国的反义寡核苷酸（ASO）研究团队，设计并系统筛选2'-O-甲氧基乙基硫代磷酸酯修饰的ASO，筛选出能够靶向H3-3A mRNA和H3.3K27M蛋白的ASO。通过应用H3.3K27型DIPG患者衍生细胞系，发现ASOs中的ASO5能够有效抑制细胞增殖并降低细胞分化的相关因子（ID1-4、NESTIN和SOX2）的表达。进而在DIPG小鼠模型和PDX模型中评估对H3-3A mRNA和H3.3K27M蛋白的影响及其治疗效果。发现在DIPG小鼠模型中，ASO5可抑制H3.3K27M表达，促进神经干细胞分化为星形胶质细胞、神经元和少突胶质细胞，降低肿瘤分级、抑制肿瘤生长和延长DIPG小鼠生存期。进一步应用DIPG患者的PDX模型研究，发现ASO5抑制肿瘤增殖、提高DIPG小鼠生存期。 该研究表明，ASO5能够特异性有效降解H3-3AK27M mRNA，减少H3.3K27M蛋白，进而抑制DIPG肿瘤增殖、延长生存期，表明ASO5具有良好的DIPG治疗效果，值得进一步临床探索。 阔然生物医药科技（上海）有限公司 Shanghai KR Pharmtech,Inc.,Ltd.

吉西他滨联合顺铂（GP）化疗被美国、欧洲、中国指南等以最高等级推荐为鼻咽癌（ NPC）全球标准治疗方案，目前尚不清楚GP化疗方案是否以及如何调控NPC患者的抗肿瘤免疫。 研究团队利用scRNA-seq和mIHC等多组学技术，分析了15例NPC患者GP化疗前后的配对肿瘤组织（共计30例样本），发现GP化疗介导的肿瘤细胞DNA片段释放可通过TLR9信号诱导出CD27+IgD+IgM+先天样B细胞亚群（ILB），ILB与这些效应T细胞聚集形成的结构同时表达MECA-79、 CD21、CD20和CD3等经典的三级淋巴结构的标记，但缺乏生发中心。通过ICOSL-ICOS信号轴促进I型辅助性T细胞（TH1）和滤泡辅助性T细胞（TFH）的扩增，进而促进细胞毒性CD8+T细胞的杀伤功能；与此同时，ILB还可激活肿瘤细胞的STING-type-I-interferon通路，进而上调肿瘤细胞中 MHC-I 的表达。二者形成环路，最终，激活的免疫系统可以有效识别和杀伤鼻咽癌细胞。 该研究鉴定了肿瘤微环境新细胞亚群ILB的存在，并进一步提出和论证了化疗后以B细胞为核心的抗肿瘤免疫网络新理论，或将为化疗的免疫调节作用带来更深入的见解。此外，该研究鉴定的ILB可作为筛选GP化疗获益人群的分子标志物，将为指导鼻咽癌精准治疗和建立鼻咽癌治疗新策略提供重要依据。 阔然生物医药科技（上海）有限公司 Shanghai KR Pharmtech,Inc.,Ltd.

转移性结直肠癌患者中HER-2阳性亚型占比为3-5%，RAS野生型结直肠癌患者中则更高，约为10%。由于抗HER-2单药疗效不足，故既往研究多集中在抗HER-2药物联合其他治疗。 MOUNTAINEER试验（ NCT03043313）评估了图卡替尼联合曲妥珠单抗在化疗难治、HER-2阳性、RAS野生型、不可切除/转移性结直肠癌患者的抗肿瘤活性。来自队列A和队列B的84例患者中，根据BICR确证性的客观缓解率为38.1%（95% CI 27.7-49.3），其中，3例患者完全缓解，29例患者部分缓解。 图卡替尼联合曲妥珠单抗具有良好的抗肿瘤活性，且安全性可耐受。作为FDA批准的首个用于转移性结直肠癌的抗HER-2方案，该疗法可作为化疗难治、HER-2阳性转移性结直肠癌的重要治疗选择。 阔然生物医药科技（上海）有限公司 Shanghai KR Pharmtech,Inc.,Ltd.

ADAURA研究作为一项全球性、多中心、双盲、随机对照的Ⅲ期临床研究，也是全球首个评估EGFR抑制剂奥希替尼作为IB-ⅢA期EGFR突变晚期NSCLC术后辅助的疗效探索研究,前期已达到DFS主要研究终点。奥希替尼组IB-ⅢA期和Ⅱ-ⅢA期患者中位DFS都为65.8个月（安慰剂组分别为28.1和21.9个月），使患者疾病复发或死亡风险相对下降73%和77%。 本次ASCO大会公布了ADAURA研究OS最终分析结果，奥希替尼组和安慰剂组分别有339例和343例患者纳入本次最终OS分析。结果显示：与安慰剂组相比，奥希替尼可使IB-IIIA期患者5年OS率提高10%（88% vs 78%），死亡风险相对降低51%（HR=0.49）；可使II-IIIA期患者5年OS率提高12%（85% vs 73%），死亡风险相对降低51%（HR=0.49）；均有统计学差异。 这具有里程碑意义，该研究让奥希替尼成为首个在EGFR突变阳性NSCLC辅助治疗中，OS获得统计学意义延长的EGFR突变靶向药物。 阔然生物医药科技（上海）有限公司 Shanghai KR Pharmtech,Inc.,Ltd.

HCC真复发和新生复发发生时间不同，可能需要不同的免疫治疗策略。揭示肝癌(HCC)真复发与新发复发的单细胞免疫生态系统，有助于优化免疫治疗方案。 一项研究对来自20名复发性HCC患者的34个样本进行了单细胞测序分析，对两个验证队列的样本进行了批量RNA测序、流式细胞术及多重荧光免疫组化检测。研究发现，真复发HCC的肿瘤免疫微环境(TIME)的特征是具有记忆表型和低细胞毒性的KLRB1+CD8+ T细胞丰度增加。相反，细胞毒性和耗尽的CD8+ T细胞在新发复发HCC的TIME内富集。在靠近树突状细胞的HCC细胞上，GDF15表达升高，这可能抑制了抗原呈递，抑制了真正复发病变的抗肿瘤免疫。相比之下，骨髓细胞与T细胞介导的T细胞衰竭和免疫抑制在新发复发的TIME内相互作用。 该研究对真复发和新生复发肝细胞癌的TIME中免疫抑制模式进行深度探索，提示免疫治疗可能是新发复发性HCC更合理选择。 阔然生物医药科技（上海）有限公司 Shanghai KR Pharmtech,Inc.,Ltd.

胶质瘤是成人最常见的恶性原发性脑肿瘤，低级别胶质瘤常见IDH突变，术后辅助放化疗是标准治疗手段，但存在影响认知等长期毒性效应。Vorasidenib可以穿透血脑屏障，早期研究证实了其良好的抗肿瘤活性。 该3期临床研究，共纳入331例接受过手术治疗且携带IDH突变的2级脑胶质瘤患者，其中168例随机分配到Vorasidenib组，163例被分配到安慰剂组，评估Vorasidenib的抗肿瘤效果。中位随访时间14.2个月，结果显示，Vorasidenib组的中位PFS为27.7个月，而安慰剂组为11.1个月（P＜0.001）。到18个月时，Vorasidenib组不接受其他疗法治疗的可能性为85.6%，安慰剂组为47.4%；到24个月时，分别为83.4%和27.0%。在安全性方面，在接受Vorasidenib治疗的患者中，22.8%发生了3级或以上的不良事件，在接受安慰剂治疗的患者中，13.5%发生了3级或以上的不良事件，最常见的3级或以上的不良事件是丙氨酸氨基转移酶水平升高。 该研究表明，在携带IDH突变的2级脑胶质瘤患者中，Vorasidenib显著改善了无进展生存期，并推迟了开始下一种抗癌疗法的时间，有望改写低级别胶质瘤治疗方式。目前Vorasidenib已经被美国FDA授予快速通道资格。 阔然生物医药科技（上海）有限公司 Shanghai KR Pharmtech,Inc.,Ltd.

胰腺导管腺癌（PDAC）对免疫治疗反应较差，已有研究表明，CD11b激动剂可以重塑肿瘤微环境以增强抗肿瘤免疫，但其潜在机制尚不清楚。 本研究发现CD11b激动剂（GB1275）通过同时抑制NF-kB信号和激活干扰素基因表达来改变肿瘤相关巨噬细胞(TAM)表型，间接增强T细胞免疫。NF-kB信号的抑制涉及p65的泛素化降解。另外，通过诱导STING/STAT1途径促进干扰素基因表达。GB1275可上调GZMB、Ki67、CXCL10和CXCL11的表达。I期临床研究( NTC04060342)显示，无论是单药还是联合派姆单抗治疗均证明GB1275可以激活人类肿瘤中TAM中的STING/STAT1信号。173例手术PDAC患者的组织微阵列经mIHC染色检测CD8a、STING、CD163、CD11b和CK19的表达情况，发现STING+ TAM占总TAM的平均值为16%。在PDAC组织中，更高比例的STING+ TAM或STING+ CD11b+细胞与CD8+ T细胞浸润增加和较长的生存期相关。 这些数据表明，在TAM中诱导STING可能会有更好的T细胞反应和改善的临床结果，提示了CD11b激动剂潜在的基于机制的治疗策略，并确定了更有可能受益的患者群体。 阔然生物医药科技（上海）有限公司 Shanghai KR Pharmtech,Inc.,Ltd.

结直肠癌具有高度异质性，约10%-12%的结直肠癌患者具有KRASG12D突变。研究发现KRASG12D抑制剂MRTX1133治疗可导致KRASG12D突变结直肠癌细胞出现可逆性生长停滞，同时伴有RAS信号的部分再激活。发现MRTX1133在机制上可下调EGFR的重要负调控因子ERBB受体反馈抑制剂1（ERRFI1）的表达，从而导致EGFR反馈激活。用临床上使用的抗体或激酶抑制剂阻断活化的EGFR可抑制EGFR/野生型RAS信号轴，增加MRTX1133单药治疗的敏感性，并引起KRASG12D突变结直肠癌类器官和异种移植细胞消退。 研究揭示了EGFR的反馈激活限制KRASG12D抑制剂疗效， KRASG12D抑制剂联合EGFR抑制剂可能是KRASG12D突变结直肠癌的潜在疗法。 阔然生物医药科技（上海）有限公司 Shanghai KR Pharmtech,Inc.,Ltd.

KEYNOTE-671研究在前几天ASCO 2023年会上报告了中期分析结果。这项随机、双盲III期临床试验，旨在评估新辅助帕博利珠+化疗联合辅助帕博利珠治疗在NSCLC患者中的疗效。 这个研究入组了797名可切除的II-IIIB(N2期)NSCLC患者，按照1:1随机分配到帕博利珠组或安慰剂组。主要研究终点为无事件生存(EFS)和总生存(OS)，次要终点为主要病理学缓解(MPR)、病理学完全缓解(pCR)和安全性。 在25.2个月的中位随访时间里，帕博利珠单抗组24个月EFS为62.4%，比安慰剂组提高了近22% (40.6%)，患者疾病进展、复发或死亡风险下降了42% (HR=0.58，P<0.001)。 24个月OS率在两组间差异未达到显著性标准(80.9% vs 77.6%，P=0.02不符合)，OS数据有待进一步随访。 帕博利珠组相比于安慰剂组，MPR提升近3倍(30.2% vs 11.0%)，pCR提升4倍多(18.1% vs 4.0%)。探索性分析结果表明，无论患者是否有MPR或pCR，帕博利珠单抗治疗都会给EFS带来获益。两组发生治疗相关的不良事件患者比例相似。 阔然生物医药科技（上海）有限公司 Shanghai KR Pharmtech,Inc.,Ltd.

转录因子芳香烃受体(AhR)在固有免疫细胞和适应性免疫细胞的发育和功能中发挥重要作用，调控肺上皮细胞中PD-L1的表达，并与患者对ICI的应答相关。 为了研究AhR和AhR核转位蛋白(ARNT)是否可以增强PD-L1在非小细胞肺癌（NSCLC）ICI治疗中的预测价值，一项研究通过多重荧光免疫组化技术（mIHC）研究了65例接受帕博利珠单抗治疗前的NSCLC样本，分别检测了核定位AhR (AhRN)、细胞质AhR (AhRC)、核定位ARNT (ARNTN)、膜定位PD-L1 (PD-L1M)和核定位PD-L1 (PD-L1N)多阳表达细胞比例。研究发现，高比例的PD-L1M+细胞对免疫治疗反应较好，AhRNPD-L1M、AhRNARNTN、PD-L1M为预后有利因素，ARNTNPD-L1N、AhRCPD-L1N为预后不利因素。多变量Cox回归分析显示，AhRNPD-L1M和PD-L1M是PD-1阻断后非小细胞肺癌的独立预后指标，且AhRNPD-L1M作用更强。 该研究表明，AhRNPD-L1M是一种准确、简单且廉价的生物标志物，有助于其预测非小细胞肺癌对ICIs的反应。 阔然生物医药科技（上海）有限公司 Shanghai KR Pharmtech,Inc.,Ltd.