同步放化疗后，采用度伐利尤单抗进行巩固治疗的PACIFIC方案是无法手术的III期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的标准治疗方案。但是约一半的患者在1年内出现疾病进展，免疫耐药的机制尚不明确。 一项研究共纳入135例接受PACIFIC方案的无法手术切除的III期NSCLC患者，对肿瘤微环境进行全面分析，通过多种生物标志物比较无进展生存期(PFS)。研究发现，肿瘤细胞上表达CD73有利于度伐利尤单药耐药，低密度的CD8+ T细胞和高密度的CD73+ 肿瘤细胞与度伐单抗预后差独立相关。配对肿瘤样本的全外显子组测序表明，由于新抗原的可塑性，癌细胞最终逃脱了免疫压力。 该研究强调了功能性适应性免疫在III期NSCLC中的重要性，并暗示CD73是一个有希望的治疗靶点，为开发NSCLC的新治疗方案奠定了基础。 阔然生物医药科技（上海）有限公司 Shanghai KR Pharmtech,Inc.,Ltd.
H3-K27M突变型脊髓胶质瘤因其发病率低，分子、病理和临床特征仍不清晰，影响其精准治疗。 研究者收集77例H3-K27M突变型脊髓弥漫性胶质瘤病例数据，研究其分子和临床特征。分析发现，发病中位年龄为35岁，成人占76.6%，55%为男性。与脑干和丘脑H3-K27M突变型胶质瘤的生存期相比，H3-K27M突变型脊髓胶质瘤患者的生存期显著延长。进一步分析分子特征，发现82.35%的H3-K27M脊髓突变型弥漫性胶质瘤具有TP53突变或PPM1D突变，且突变相互排斥。NF1突变发生率为44.12%，与TP53突变相互排斥。RB1通路的改变在44.12%的H3-K27M突变胶质瘤中存在，MYC扩增和MYCN扩增发生在26.47%的病例中。此外，超过10%的患者携带染色体（Chr）7p、7q增加、10q和19q缺失。同时，研究者发现TP53突变病例的拷贝数变异（CNV）显著增加。预后分析发现，9p缺失、10p缺失、CDK6扩增、ATRX突变、更多的CNV变化（≥3）和RB1通路改变与H3-K27M突变型脊髓胶质瘤患者预后较差相关。 该研究系统性分析了H3-K27M突变型脊髓胶质瘤的分子和预后特征，揭示其分子异质性。该研究结果为这种预后极差胶质瘤的精准诊疗和预后评估提供了关键参考信息。 阔然生物医药科技（上海）有限公司 Shanghai KR Pharmtech,Inc.,Ltd.
免疫抑制和免疫刺激信号的细胞自主平衡是肿瘤免疫逃逸的关键过程，但其分子机制还不是很清楚。 该研究利用人源化小鼠模型以及在免疫检查点阻断（ICB）之前和之后活检的黑色素瘤患者进行sc-RNA测序，发现完整的瘤内CD58-CD2轴是抗肿瘤免疫所必需，并且可以预测治疗反应，与无应答者(NR)相比，应答者(R)在基线和治疗时CD58的表达都更高。CD58-CD2轴的缺陷通过T细胞活化减少、肿瘤内T细胞浸润和增殖受损以及同时增加PD-L1蛋白稳定性来促进免疫逃逸。mIHC结果显示CD58 敲除（KO）肿瘤的CD8+ TILs浸润比野生型（WT）肿瘤低100倍。随后，通过实验证明CMTM6对CD58的稳定性和CD58缺失时PD-L1的上调至关重要，进一步证明CMTM6是癌细胞共刺激和共抑制信号的阴阳关键调节器。 总之，该研究为癌细胞如何平衡免疫抑制和免疫刺激信号提供了分子基础。因此，在肿瘤微环境中选择性修复CD58-CD2轴可能是一种有希望的治疗方法。 阔然生物医药科技（上海）有限公司 Shanghai KR Pharmtech,Inc.,Ltd.
DESTINY-CRC01 （NCT03384940） 是一项多中心、开放标签的 2 期试验，评估T-DXd在 HER2 表达的转移性结直肠癌 （mCRC） 患者中的有效性和安全性，共 入组86例患者， 队列A：HER2阳性(IHC 3+或 IHC2+/ISH+)，53例； 队列B：HER2 IHC 2+/ISH-，15例； 队列C：HER2 IHC 1+，18例。报告队列 A 的 ORR 为 45.3%。队列B或C中没有出现反应，队列A、B和C的中位无进展生存期、总生存期分别为6.9、15.5；2.1、7.3；1.5、7.7个月。 T-DXd 在 HER2 阳性转移性结直肠癌患者中经过 2 次或更多既往治疗后表现出强大而持久的抗肿瘤活性。这些发现支持在HER2阳性转移性结直肠癌中继续探索T-DXd。 阔然生物医药科技（上海）有限公司 Shanghai KR Pharmtech,Inc.,Ltd.
GALAXY是正在进行的circulation-japan研究(UMIN000039205)的一个观察组，入组了2083例根治性术后4周可评估MRD的II-IV期结直肠癌CRC患者。该项MRD观察性研究前期已报道，术后MRD阳性与CRC高复发风险相关；本次ASCO大会公布了最新的分析结果，发现ctDNA检测能比影像学监测复发提前中位时间为4.7个月。 此外，研究者还分析了患者的临床基线分子特征，包括MSI、BRAF、RAS等。发现术后4周到12周的ctDNA动力学变化是DFS的独立预测因子，ctDNA持续阴性和ctDNA转阴患者18个月DFS率较高(94.9%和82.2%)，ctDNA转阳和ctDNA持续阳性患者18个月DFS率较低(47.4%和33.8%)。 同时，术后4周ctDNA状态结合BRAF突变状态分析发现，MRD阳性显示较差预后，当合并BRAF V600E突变时，DFS会进一步恶化。 阔然生物医药科技（上海）有限公司 Shanghai KR Pharmtech,Inc.,Ltd.
小儿横纹肌肉瘤(RMS)是一种软组织恶性肿瘤的间充质起源，被认为是由于脱轨的肌源性分化。尽管采取了强化治疗方案，但高危患者的预后仍然不容乐观。RMS的细胞分化状态及其与患者预后的关系在很大程度上仍然难以捉摸。 该研究使用单细胞mRNA测序来生成RMS的转录组图谱。对RMS肿瘤生态位的分析揭示了免疫抑制微环境的证据，确定了NECTIN3和TIGIT之间可能的相互作用，是肿瘤诱导T细胞功能障碍的潜在原因。对RMS的肿瘤微环境分析揭示了M2极化巨噬细胞的存在和免疫功能紊乱的证据，融合阳性肿瘤表现出T细胞耗竭表型，可能受NECTIN3和TIGIT之间的相互作用调节。正常肌源性细胞的分化状态可预测融合阳性亚型和侵袭性较低的融合阴性亚型患者的预后。 该研究表明靶向免疫检查点分子和抑制性M2巨噬细胞可能是治疗RMS的有前景的方法，评估肿瘤分化状态可以实现更精确的风险分层。 阔然生物医药科技（上海）有限公司 Shanghai KR Pharmtech,Inc.,Ltd.
细胞毒性组织驻留记忆T（TRM）细胞可能是肿瘤免疫监测和控制的关键介质，但尚未在人体皮肤组织中被研究。 该研究分析了人类皮肤CD8+ TRM细胞亚群的染色质可及性，揭示了一个分化轨迹，即与淋巴细胞毒性相关的多个效应基因位点在未受刺激的表皮CD103+ CD49a+ TRM细胞中比CD103+ CD49a-细胞更容易获得。来自48例接受免疫检查点阻断治疗的黑色素瘤患者的scRNA-seq数据显示，虽然RUNX3在CD4+和CD8+ T细胞亚群中广泛转录，但RUNX2的转录仅限于ITGAE+ ITGA1+ T细胞、增殖性CD8+ T细胞和浆细胞样树突状细胞(pDCs)。来自TCGA的471例皮肤黑色素瘤样本的大量RNA-seq数据显示，高RUNX2(而非RUNX3)转录与细胞毒性CD8+ CD103+ CD49a+ TRM细胞特征相关，患者生存率显著提高。 研究结果表明RUNX2和RUNX3联合促进细胞毒性CD8+ CD103+ CD49a+ TRM细胞亚群的分化，对感染细胞和恶性细胞提供免疫监视。 阔然生物医药科技（上海）有限公司 Shanghai KR Pharmtech,Inc.,Ltd.
ALDH1B1 在结直肠癌中显著上调，而降低 ALDH1B1 表达则能够抑制结直肠癌的生长。在这项最新研究中， ALDH1B1 选择性抑制剂——IGUANA-1，这是一种胍类和咪唑类小分子化合物，能靶向 ALDH1B1 活性位点并抑制其功能，而且，胍类还避免了咪唑类所表现出的脱靶线粒体毒性。 IGUANA-1 能够选择性靶向抑制 ALDH1B1 蛋白，从而抑制结直肠癌细胞和结直肠癌类器官的生长。通过单细胞转录组测序进一步揭示了抑制 ALDH1B1 后受影响的基因表表达情况，其中多种与线粒体代谢相关的基因和核糖体生物发生和功能相关的基因下调。此外，KRT15 和 DCLK1 基因的表达也随之下调，这两个基因是结直肠癌干细胞的遗传标志物。 这项研究显示了 ALDH1B1 抑制剂是一种有潜力的结直肠癌治疗方法，为开发 ALDH1B1 靶向疗法提供了新方向。 阔然生物医药科技（上海）有限公司 Shanghai KR Pharmtech,Inc.,Ltd.
PENELOPE-B研究是一项随机、安慰剂对照的III期临床试验，共纳入1250例HR+/HER2- 、新辅助化疗后仍有残留侵袭性疾病的乳腺癌患者，旨在评估在内分泌治疗基础上增加1年哌柏西利的治疗疗效。其次，对入组患者进行了治疗前/中/后不同节点的ctDNA分析，以评估ctDNA预测临床复发可行性。 虽然哌柏西利联合治疗组和对照组的无浸润生存率(IDFS)和总生存率(OS)未见显著差异，但在今年ASCO年会上公布的ctDNA分析结果，表明新辅助化疗及术后ctDNA阳性与早期高复发风险相关。 在进行ctDNA检测的83名患者中，有78名患者成功进行基线ctDNA分析，有9%(7/78)患者检测到ctDNA，他们的IDFS和无转移性疾病生存(DDFS)比基线检出ctDNA患者显著缩短，同样基线ctDNA阴性而后面转阳的患者，具有较差的预后生存。 该研究基线ctDNA的预后复发预测存在局限性，特别是在晚期复发预测的灵敏度上。对于接受过新辅助化疗的患者，基于ctDNA分析决定是否给予辅助CDK4/6抑制剂时可能并不合适。 阔然生物医药科技（上海）有限公司 Shanghai KR Pharmtech,Inc.,Ltd.
KN046是一种针对程序性死亡配体1（PD-L1）和细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）的新型双特异性抗体，其在晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性和疗效值得探索。 一项I期临床试验，纳入100名标准治疗失败的患者，其中鼻咽癌(NPC)患者59例，EGFR突变的非小细胞肺癌(NSCLC)患者36例，以及其他晚期实体瘤患者。88名疗效可评估的参与者中，客观缓解率(ORR)为12.5%，中位缓解持续时间为16.6个月。在NPC亚组中，ORR为15.4%，中位总生存期(OS)为24.7个月。多重荧光免疫组化（mIHC）分析结果显示，CD8高表达患者的中位生存期更长，CD8和PD-L1高表达患者预后较好。 本研究为KN046在鼻咽癌患者中的进一步临床试验提供了证据，可能为双特异性抗体优势人群相关生物标志物的发现奠定基础。 阔然生物医药科技（上海）有限公司 Shanghai KR Pharmtech,Inc.,Ltd.
