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FIRE-4是一项随机、开放标签的Ⅲ期临床研究，在今年ASCO大会上口头报告了该项研究结果。入组673名组织RAS野生型mCRC患者并接受FOLFIRI加西妥昔单抗治疗，主要研究终点OS，次要研究终点PFS、ORR和药物毒性。最终540名入组患者有治疗前基线液体活检(RAS/BRAF突变状态)可评估结果。 结果显示，基线有108名液体活检突变携带者(108/540,20%)，其中发生在左侧结直肠占64.8%，发生在右侧结直肠占33.3%。在可疗效评估的446名患者中，整体缓解率为71.7%，其中基因野生型和基因突变型患者分别为74.1%和61.8%(p=0.025),RAS野生型和突变型患者分别为72.7%和65.6%(p=0.28),BRAF野生型和突变型患者分别为73.1%和51.7%(p=0.018)。 基线液体活检结果发现，BRAFwt/RASwt型PFS/OS最好，RASmut次之，BRAFmut最差。表明，液体活检或可为临床制定更为精确的治疗方案提供支持。 阔然生物医药科技（上海）有限公司 Shanghai KR Pharmtech,Inc.,Ltd.

肿瘤相关三级淋巴结构（TLS）是功能性免疫反应性生态位，在胰腺导管腺癌（PDAC）中的确切作用和及预后价值尚不明确。 一项研究纳入380例未经术前治疗（SA）和136例预先接受新辅助治疗（NAT）的PDAC患者经手术切除肿瘤组织，通过多重荧光免疫组化技术（mIHC）探究TLS的浸润情况及其预后价值。研究发现，SA组和NAT组分别有21.1%和15.4%的患者存在瘤内TLS。在SA组中，肿瘤内TLS的存在与总生存期和无进展生存期的改善显著相关，瘤内TLS的存在与邻近组织浸润性CD8+ T、CD4+ T、B细胞及活化免疫细胞水平升高有关。在NAT组中，样品在肿瘤内TLS中显示出较低比例的B细胞和较高比例的调节性T细胞，总体成熟水平较低，免疫细胞活化降低，TLS存在的预后价值在NAT队列中不显著。 该研究表明，肿瘤内TLS的存在促进了接受前期手术的患者的抗肿瘤免疫，但是NAT可能会损害TLS的发育和成熟。在临床决策中，针对PDAC患者可能需要谨慎使用NAT。 阔然生物医药科技（上海）有限公司 Shanghai KR Pharmtech,Inc.,Ltd.  

肝细胞癌(HCC)占原发性肝癌的75-80%，是全球癌症相关死亡的第四大原因。原发性和继发性肝癌的肿瘤微环境是不同的。 研究人员对61例原发性肝癌（HCC）和62例结直肠癌肝转移（CRLM）样本进行分析，证实了B细胞是HCC和CRLM微环境中的重要调节因子。scRNA-seq和BCR测序分析显示，IgG+浆细胞在HCC中优先积累，而IgA+浆细胞在CRLM中显著富集。机制上，HCC中的IgG+浆细胞（CXCR3+ CD138+细胞）通过CXCR3-CXCL10轴被肿瘤相关巨噬细胞募集，促进PD-L1+巨噬细胞的形成进而诱导免疫抑制；而CRLM中的IgA+浆细胞通过CCR10-CCL28信号轴被肿瘤细胞募集，通过激活G-MDSCs诱导免疫抑制。临床上，HCC中IgG+浆细胞和巨噬细胞浸润增加与生存期较差相关，CRLM中IgA+浆细胞和中性粒细胞浸润增加提示预后较差。 该研究证实了浆细胞和髓细胞介导的免疫抑制在HCC和CRLM中的作用，为治疗肝癌提供了一种免疫治疗策略：HCC患者可以靶向IgG+浆细胞和巨噬细胞治疗，而CRLM患者可以靶向IgA+浆细胞和中性粒细胞治疗。 阔然生物医药科技（上海）有限公司 Shanghai KR Pharmtech,Inc.,Ltd.

使用单细胞和空间转录组测序全面绘制了结直肠癌(CRC)和匹配良好的肝转移性CRC的细胞景观。从6名CRC患者的27个样本中生成了41,892个CD45-非免疫细胞和196,473个CD45+免疫细胞，发现CD8_CXCL13和CD4_CXCL13亚群在肝转移样本中显著增加，表现出高增殖能力和肿瘤激活特性，有助于患者更好的预后。在原发性和肝转移性肿瘤中观察到不同的成纤维细胞特征。原发性肿瘤中富集的 F3+ 成纤维细胞通过表达促肿瘤因子导致总体存活率下降。在肝转移肿瘤中富集的MCAM+成纤维细胞可能通过Notch信号通路促进CD8_CXCL13细胞的生成。 研究通过单细胞和空间转录组测序广泛分析了CRC原发性和肝转移性肿瘤细胞图谱的转录差异，提供了CRC肝转移发展的不同维度。 阔然生物医药科技（上海）有限公司 Shanghai KR Pharmtech,Inc.,Ltd.

EGFR-TKI治疗NSCLC，耐药不可避免。其中T790M是1/2代TKI主要耐药机制；3代奥希替尼一线耐药常见MET扩增和组织学/表型转化(都为15%)，二线耐药常见C797X(10-26%)。 EGFR-TKI耐药后，免疫单药治疗有效率低，免疫联合化疗治疗疗效未明显增加，亟待找到免疫最佳联合治疗模式。 ORIENT-31研究是全球首个证实信迪利单抗联合贝伐珠单抗、培美曲塞和顺铂治疗方案，为EGFR-TKI耐药非鳞状NSCLC患者带来显著生存获益的前瞻性Ⅲ期研究。相比化疗，免疫联合方案可显著延长PFS达7.2月，显著降低疾病进展风险49%；亚组分析显示所有亚组PFS皆有获益，其中T790M突变阴性和L858R突变患者获益更明显。信迪利单抗联合治疗组ORR显著提高至48%，并显示出OS获益趋势。 NMPA已批准该联合方案治疗EGFR-TKI耐药的EGFR突变局晚或转移性非鳞状NSCLC患者。 阔然生物医药科技（上海）有限公司 Shanghai KR Pharmtech,Inc.,Ltd.

在胎盘发育过程中，滋养层细胞会通过子宫壁迁移，改变母体血管以建立氧气和营养物的供应线，这个过程对于胎盘的形成、嵌入子宫、以及最终是否成功妊娠至关重要。 一项研究通过空间多组学技术表征了孕早期人类滋养层细胞状态的整个轨迹，以及滋养层细胞如何与它们周围的母体子宫环境沟通。该研究通过细胞图谱推断了介导绒毛外滋养层细胞（EVT）侵袭的可能转录因子，并表明它们在从原代滋养层类器官和滋养层干细胞分化的EVT体外模型中得以保存；定义了滋养细胞侵袭的最终细胞状态的转录组：胎盘床巨细胞(融合的多核EVT)和血管内EVT(在母体动脉内形成栓)；预测了滋养细胞侵袭和胎盘床巨细胞形成的细胞间通讯事件，并模拟了妊娠早期间质EVT和血管内EVT在介导动脉转化中的双重作用。 该研究有助于开发有效的实验室模型来研究胎盘发育，并促进诊断、预防和治疗妊娠疾病的新方法。 阔然生物医药科技（上海）有限公司 Shanghai KR Pharmtech,Inc.,Ltd.

胶质母细胞瘤（GBM）是一种常见的恶性脑肿瘤，预后差，5年生存率不足5%，目前尚无有效的的治疗药物。探讨胶质瘤的发病机制、发现新的治疗靶点对改善GBM生存具有重要意义。 该研究发现，细胞色素P450 2E1（CYP2E1）一种新的炎症靶点，CYP2E1高表达与GBM患者肿瘤的恶性程度密切相关。大鼠体内CYP2E1先天活性与GBM大鼠胶质瘤重量呈正相关。小鼠GBM模型中检测到明显较高的CYP2E1表达和炎症增加，小鼠敲除CYP2E1后可明显抑制脑原位移植瘤增殖。Q11,1-(4-甲基-5-硫戊唑基)乙烯酮，是一种新开发的CYP2E1特异性小分子抑制剂，动物模型显示可显著抑制肿瘤生长和延长存活期。Q11抗肿瘤机制并非直接抑制或杀死肿瘤细胞，而是通过调控胶质细胞的重编程而改善肿瘤炎症微环境，发挥抗肿瘤作用。Q11调控胶质细胞重编程机制与PPAR-γ介导的STAT-1和NF-κB通路激活以及STAT-3和STAT-6通路抑制有关。 该研究揭示了胶质瘤新的发病机制，发现了新的防治靶点P450 2E1（CYP2E1），并研发了新的潜在小分子抑制剂Q11，这对开发新的肿瘤抗炎药物疗法具有十分重要的意义。 阔然生物医药科技（上海）有限公司 Shanghai KR Pharmtech,Inc.,Ltd.

肝细胞癌（HCC）是一种典型的炎症驱动型癌症，尽管肿瘤内T细胞启动和招募没有明显缺陷，但富含T细胞的HCC对免疫检查点阻断（ICB）不响应，其中的分子机制还不是很清楚。 该研究利用sc-RNA、TCR测序和mIHC技术分析了29例早期HCC样本，这些样本在接受ICB治疗后进行手术切除。结果发现与邻近肝组织相比，CXCL13+ TH（肿瘤内CXCL13+CH25H+IL-21+PD-1+CD4+T辅助细胞）和PD-1hiEffector CD8+ T细胞在应答者中显著富集，而Treg细胞在无应答者中占主导地位。该研究数据支持有效抗肿瘤CD8+T细胞在ICB治疗后的扩增发生在由mregDC、CXCL13+ TH和PD-1hiProgenitor CD8+ T细胞组成的细胞三联体的肿瘤微环境中。PD-1阻断后，应答者中PD-1hiProgenitor CD8+ T细胞增殖并分化为PD-1hiEffector CD8+ T细胞。而在无应答者中，分化倾向于PD-1hi Terminal CD8+ T细胞。 研究结果揭示了肿瘤组织内由mregDC、CXCL13+TH和PD-1hi Progenitor CD8+ T细胞组成的细胞三联体的存在，并表明这些三联体对于PD-1阻断后祖细胞（Progenitor）CD8+T细胞分化为有效的抗肿瘤CD8+T细胞（PD-1hiEffector CD8+ T）至关重要。 阔然生物医药科技（上海）有限公司 Shanghai KR Pharmtech,Inc.,Ltd.

人表皮生长因子受体2（HER2）阳性晚期胃癌/胃食管结合部癌（GC/GEJC）一线治疗推荐为含曲妥珠单抗治疗方案。本研究评估了一线治疗进展后，曲妥珠单抗+雷莫西尤单抗+紫杉醇二线治疗HER2阳性GC/GEJC的安全性和有效性。 50例患者的中位随访27.5个月（95%CI 17.4~37.6），mPFS和中位总生存期（mOS）分别为7.1个月（95%CI 4.8~9.4）和13.6个月（95%CI 9.4~17.7）；客观缓解率（ORR）为54%（27/50），其中1例患者完全缓解（CR），疾病控制率（DCR）为96%（48/50）。 研究表明，曲妥珠单抗+雷莫西尤单抗+紫杉醇二线治疗HER2阳性胃癌/胃食管结合部癌（GC/GEJC）具有良好/可观的疗效和可控的安全性。 阔然生物医药科技（上海）有限公司 Shanghai KR Pharmtech,Inc.,Ltd.

奥拉帕利在2019年被批准用于gBRCA1/2突变转移性胰腺癌患者的维持治疗，临床前研究表明PARPi可能靶向除BRCA以外的DNA修复缺陷。 NIRA-PANC是一项开放标签、单臂、II期临床研究，入组胚系或体细胞DNA修复缺陷的晚期或转移性胰腺癌、至少接受过一种治疗进展或不耐受的患者。主要终点ORR，次要终点PFS、OS、DCR等。 共纳入37例患者(女性13例，男性24例)，平均年龄62.8岁，其中29例(9例女性，20例男性)可进行疗效评估。 在37例可评估安全性的患者中，78%发生了治疗相关的不良事件，32%发生了3级和4级治疗相关的不良事件。在29例可进行疗效评估的患者中，随访8.4个月，6个月PFS率为37.93%(95% Cl 4.7%-100%)，BRCA1/2突变亚组42.86%，非BRCA1/2突变亚组33.33%，整体中位PFS和OS分别为4.4个月和9.1个月，整体疾病控制率(DCR)为72.41%。 阔然生物医药科技（上海）有限公司 Shanghai KR Pharmtech,Inc.,Ltd.