本研究对PEARL试验的患者进行了血浆ctDNA分析，在治疗组帕博西尼+氟维司群与卡培他滨之间，研究基线ctDNA基因组变异和早期治疗时ctDNA动态变化与治疗效果之间的关系。 在基线(C1D1)和治疗中(C1D15)采集相关血液样本，有201例患者在基线时进行了分析，ctDNA检出变异与更差的PFS/OS相关。可检测到的TP53突变在两个治疗组中显示出更差的PFS和OS，ESR1突变与较差的OS相关。帕博西尼+氟维司群治疗组，PIK3CA突变患者显出更差OS。ctDNA动力学分析(n=120)显示，卡培他滨组ctDNA抑制率比帕博西尼+氟维司群治疗组高。在两个治疗组中，没有ctDNA抑制的患者PFS更差。 研究表明，对于携带血浆TP53突变的HR+/HER2-的转移性乳腺癌患者，无论内分泌治疗还是化疗，其生存都受到不利的影响，而且早期ctDNA抑制可能是治疗效果预测的临床有用工具。 阔然生物医药科技（上海）有限公司 Shanghai KR Pharmtech,Inc.,Ltd.
肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)，包括T细胞和B细胞，已被证明与肿瘤进展有关。然而，TIL的不同亚群及其在乳腺癌中的作用尚不明确。 对乳腺癌样本的单细胞转录组数据进行了分析，以确定独特的TIL亚群，并通过多重荧光免疫组化技术（mIHC）用于确认乳腺癌样本中TIL亚群的存在。该研究发现了两个高表达的CD8+CD103+LAG3+ T细胞亚群和CD79+CD103+LAG3+ B细胞亚群，基于两个亚群中标记基因的表达谱，建立了基于CXCL13和BIRC3基因的CD103+LAG3+ TILs相关预后模型(CLTRP)，用于预测乳腺癌患者的预后。研究表明，低CLTRP评分患者预后优于高评分患者；低CLTRP评分与TP53突变率高、CD8 T细胞、辅助性T细胞、CD4+ T细胞浸润率高、对化疗药物敏感性高、免疫治疗反应好相关；高CLTRP评分与TP53突变率低、M0和M2巨噬细胞浸润高、对化疗药物敏感性低、免疫治疗反应差相关。 该研究表明，CLTRP评分是一种很有前景的生物标志物，可用于区分乳腺癌患者的预后、药物敏感性、分子和免疫特征以及免疫治疗结果，可作为免疫治疗临床决策的重要工具。 阔然生物医药科技（上海）有限公司 Shanghai KR Pharmtech,Inc.,Ltd.
室管膜瘤（EPN）是儿童常见的恶性脑肿瘤之一，占儿童颅内肿瘤的12%。目前的治疗方案主要为手术和局灶性放疗，近一半的EPN患者会出现晚期复发，复发性患者预后较差，基于室管膜瘤复发的生物学机制研究有助改善患者预后。 该研究收集了随访13年以上的30个复发的室管膜瘤样本，多数是化疗和/或放疗后收集的。从诊断到最后一次复发的时间为2.75-13年，患者的复发次数为1-7次。通过全基因组DNA甲基化测序对肿瘤组织和正常组织进行测序，研究结果表明，在多年的化疗和/或放疗期间连续复发 (≥2) 期间室管膜瘤分子亚型保持不变，进一步分析发现，复发肿瘤与原发EPN相比DNA甲基化水平增加。同时研究发现，染色体1q的获得与PFA肿瘤的复发和不良预后有关。进一步通过RNA-seq检测来进行差异表达基因分析，结果表明，尽管RELA和PFA肿瘤之间存在生物学差异，但两种肿瘤共有的7个下调基因（ARRB1、KCNJ9、KIAA0513、KIF5C、SNAP25、SPTBN2和TNR）都受DNA超甲基化调控。 该研究探索了室管膜瘤复发的表观遗传学改变，促进了临床对室管膜瘤复发的生物学认识，有助于发现新的治疗机会来改善患者预后。 阔然生物医药科技（上海）有限公司 Shanghai KR Pharmtech,Inc.,Ltd.
肿瘤浸润性T细胞(TILs)是肿瘤免疫微环境（TIME）的重要组成部分，并在各种情况下显示出抗肿瘤功效，但其状态仍有待充分表征。 该研究展示了来自16种癌症的308,048个T细胞单细胞图谱；揭示了超过65%以前未被描述的T细胞状态和滤泡辅助、调节性和增殖性T细胞的异质亚群；发现了一种独特的T细胞应激反应状态，TSTR，以热休克基因（HSPA1A和HSPA1B）表达为特征。TSTR细胞在各种癌症类型的肿瘤微环境(TME)中都可以检测到，主要位于肿瘤内或肿瘤边缘的淋巴细胞聚集体或潜在的三级淋巴结构（TLSs）中，表明它们可能在TIME中发挥作用；在免疫检查点阻断（ICB）治疗后，肿瘤内CD4/CD8细胞的热休克基因表达显著上调，特别是在无应答性肿瘤中，这表明TSTR细胞可能在免疫治疗耐药中发挥作用；CD4/ CD8+ TSTR细胞也在侵袭性或转移性癌症中富集，并且与ICB治疗的不利反应相关。 该研究提供了迄今为止肿瘤微环境中存在的最详细的T细胞图谱并配备有相应网址和分析工具；揭示了TSTR细胞在免疫治疗耐药中的潜在作用，可能指导未来生物标志物和治疗靶点的开发。 阔然生物医药科技（上海）有限公司 Shanghai KR Pharmtech,Inc.,Ltd.
免疫检查点抑制剂（ICB）在肠癌的临床治疗中取得了一定效果，但肠癌原发性和获得性治疗耐受导致仅小部分病人从ICB疗法中获益。因此临床在积极探索鉴定新的免疫调节因子以提高肿瘤免疫原性并提高ICB治疗疗效。 PHF8是Jumonji C蛋白家族的组蛋白赖氨酸去甲基化酶。参与到调控细胞周期进程以及个体发育等诸多生物学功能。研究发现组蛋白去甲基化酶PHF8（KDM7B）可作为新的表观遗传检查点调控肿瘤免疫逃逸。干预PHF8可引起细胞核内甲基转移酶SETDB1降解，转录激活H3K9me3修饰的逆转录转座子，引起肿瘤内抗病毒应答和抗肿瘤免疫反应，从而阻断肿瘤生长。研究揭示了PHF8新的生物学功能，为提高ICB抗肿瘤效用提供新思路，也为后续PHF8抑制剂或降解剂的开发奠定理论基础。 阔然生物医药科技（上海）有限公司 Shanghai KR Pharmtech,Inc.,Ltd.
该项多中心回顾性研究分析了1285例晚期非小细胞肺癌(EGFR和ALK未突变)患者的临床病理和基因组数据与一线免疫联合化疗临床结果的相关性。 发现，表现状态恶化和血液中衍生中性粒细胞与淋巴细胞比例(dNLR)增加与客观缓解率(ORR)、中位无进展生存期(mPFS)和中位总生存期(mOS)显著降低相关。PD-L1评分(TPS)越高，ORR、mPFS和mOS改善越明显。 在所有非鳞状NSCLC患者中，STK11、KEAP1或SMARCA4突变与显著较差ORR、mPFS和mOS相关，在STK11、KEAP1或SMARCA4共突变非小细胞肺癌KRAS突变亚组中也观察到这一点。在KRAS野生型NSCLC中，KEAP1和SMARCA4突变与mPFS和mOS的显著缩短相关。在晚期NSCLC中，较好的患者表现状态、较低dNLR、PD-L1表达增加、高TMB和STK11/KEAP1/SMARCA4野生型状态与一线免疫联合化疗的临床结果改善相关。 阔然生物医药科技（上海）有限公司 Shanghai KR Pharmtech,Inc.,Ltd.
胶质母细胞瘤（GBM）是最具侵袭性和致死性的脑肿瘤，尽管有手术切除、放疗和化疗等联合治疗策略，但患者结局较差，嵌合抗原受体（CAR）-T疗法为GBM治疗提供了新策略。 一项I期临床试验入组8例GD2阳性GBM患者，通过单独静脉给药或静脉联合腔内给药，输注自体GD2特异性4SCAR-T细胞。研究发现，4SCAR-T细胞在外周血中扩增1-3周，并以低频率持续存在。在8名可评估的患者中，4名患者在输液后3至24个月表现出部分反应，3名患者病情进展6至23个月，1名患者病情稳定4个月，输注后的中位总生存期为10个月。在一例输注4SCAR-T再行肿瘤切除后死亡的样本中，通过多重荧光免疫组化技术（mIHC）表征CAR-T治疗前后GD2、CD8、CD163的表达情况，发现4SCAR-T细胞重塑了M2巨噬细胞介导的的抑制性免疫微环境，刺激了肿瘤微环境中的免疫反应。 该临床试验强调了GD2特异性4SCAR-T细胞靶向GBM的安全性，有必要进行更大规模的II期研究。 阔然生物医药科技（上海）有限公司 Shanghai KR Pharmtech,Inc.,Ltd.
胶质瘤是儿童中枢神经系统常见的肿瘤，既往认为IDH1/2突变罕见于儿童胶质瘤，近期一项多中心回顾性调查，对儿童胶质瘤中IDH1/2突变的频率，及临床特征进行了研究。 该研究通过高通量测序（NGS）对851例胶质瘤进行基因变异分析。结果表明，在0-21岁的胶质瘤患者中，IDH1/2突变发生率为9.2%，10-21岁青少年发生率为16%，而10岁以下儿童低于1%。儿童IDH1 /2突变星形细胞瘤5年和10年PFS分别为40.5%和0%，5年和10年OS分别为92.9%和73.1%。低级别和高级别IDH1/2突变星形细胞瘤的中位生存期分别为12.5年和6.4年。13例IDH1/2突变低级别少突神经胶质瘤的5年和10年PFS分别为55% 和33.2%。58例低级别胶质瘤患者中，25例复发/进展，37.5%星形细胞瘤和33.3%少突胶质细胞瘤在复发时表现为高级组织学特征。星形细胞瘤向高级发展的中位时间为5.3年，而少突胶质细胞瘤向高级发展的中位时间为14.3年。 该研究结果表明，儿童IDH1 /2突变胶质瘤的临床行为与成人相似，最终会发展到较高的组织学分级，预后较差。成人的积极治疗方法对儿童胶质瘤可能具有潜在意义。 阔然生物医药科技（上海）有限公司 Shanghai KR Pharmtech,Inc.,Ltd.
炎症性肠病（IBD）发病率的升高导致结肠炎相关癌症（CAC）发生风险增加，约占IBD患者年死亡人数的10-15%。但对CAC发病机制的分子基础仍不明确。 研究表明，在Smad4家族成员缺失的情况下，TGF-β可促进结肠炎症和相关肿瘤发生。Smad1缺失后，TGF-β 1直接上调YAP的表达，YAP通过与Smad2/3相互作用介导TGF-β 1的作用效果。YAP/TAZ的减弱阻止了Smad4缺失类器官中TGF-β 1诱导的球状体的形成，并减轻Smad4缺陷小鼠的结肠炎和结肠炎相关癌症。上述结果强调了TGF-β/Smad4轴在抑制肠道炎症和肿瘤发生中不可或缺的作用，表明TGF-β或YAP信号通路可作为胃肠道疾病干预的治疗靶点。 阔然生物医药科技（上海）有限公司 Shanghai KR Pharmtech,Inc.,Ltd.
胃腺癌(GAC)由于其快速进展、耐药和高转移率，是世界上最致命的癌症之一。从癌前病变如慢性萎缩性胃炎(CAG)和肠上皮化生(IM)到原发性GAC再到转移的肿瘤微环境（TME）的演变尚不清楚。 该研究对癌前病变、原发病灶和转移性GAC进行了scRNA-seq分析，总结出了6种TME生态型(EC1-6)。EC1只存在于血液中；EC2富集于转移性GACs；EC4普遍存在于癌旁组织中；EC5最常见于癌前病变中；EC3和EC6是原发性GACs的两种不同生态型，EC3主要由CD4+和CD8+ T细胞、NK/MAIT和DC组成，而EC6主要由基质细胞亚群、增殖性B细胞和IgG+浆细胞组成。另外，还发现SDC2在癌症相关成纤维细胞(CAFs)中的高表达与侵袭性表型和低存活率强烈关联，在弥漫型胃腺癌中的表达水平明显高于肠型胃腺癌，SDC2 高表达与较差的预后相关，提示SDC2可作为不良预后的潜在生物标志物。 该研究描述了GAC不同阶段TME的不同生态型，靶向SDC2+CAFs治疗GAC可能是有益的，在实体肿瘤中具有广泛应用的潜力。 阔然生物医药科技（上海）有限公司 Shanghai KR Pharmtech,Inc.,Ltd.
