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胶质母细胞瘤（GBM）是一种常见的恶性脑肿瘤，预后差，5年生存率不足5%，目前尚无有效的的治疗药物。 该研究纳入本中心205例GBM患者、纪念斯隆·凯特琳癌症研究中心（简称MSK）463例未接受免疫检查点抑制剂（ICI）治疗的GBM患者和1465名接受ICI治疗的肿瘤患者（包括92例GBM），系统性分析了TERT突变对GBM临床特征、免疫微环境和治疗敏感性的影响。研究发现，在IDH野生型胶质瘤中，TERT基因突变率高达85%，是GBM中突变频率最高的基因。TERT突变型和野生型GBM患者的年龄、性别、肿瘤部位、细胞增殖指数（Ki67）和临床表现均无明显差异。但是，TERT突变型GBM患者的预后明显差于野生型患者，且与单独放疗相比，替莫唑胺化疗联合放疗并没有延长TERT突变型GBM患者的生存时间。此外，研究结果显示，TERT突变型和野生型GBM对ICI治疗敏感性相似，但携带TERT突变的脑转移瘤患者对ICI治疗更敏感。 该研究表明，TERT突变型GBM患者预后较差，且TERT突变影响肿瘤免疫环境，降低GBM对化疗的敏感性，为进一步深入研究TERT突变GBM的精准诊疗提供重要提示信息。 阔然生物医药科技（上海）有限公司 Shanghai KR Pharmtech,Inc.,Ltd.

在大多数实体肿瘤类型中，三级淋巴结构（TLS）的存在与复发风险降低和免疫检查点阻断(ICB)有效性增加密切相关。乳腺癌（BC）对免疫检查点阻断治疗(ICB)反应不佳，TLS在高度异质性的乳腺癌中的临床意义有待进一步的探讨。 该研究从14例乳腺癌患者（3例TNBC、5例Luminal A、3例Luminal B、3例HER2+）的原发肿瘤病变和周围正常组织中提取124,587个细胞，进行scRNA-seq和生信分析，重点关注肿瘤浸润性B细胞(TIL-B)、肿瘤相关中性粒细胞(TAN)和三级淋巴结构（TLS）。TLS在乳腺癌（N=70）组织中的存在比例为13%。在TLSlow组中发现TAN与TIL-B呈显著正相关，TAN的炎症反应和治疗抵抗水平较高，与预后不良有关。TLS阴性组表现出明显的免疫抑制环境和促肿瘤代谢途径。进一步阐述了TLS与化疗和免疫治疗的临床相关性，影像学分析显示，新辅助化疗和新辅助免疫治疗前后，TLS阳性患者疗效显著。 总之，该研究强调了乳腺癌中B细胞的异质性，发现TLSs的存在与肿瘤早期TNM阶段呈正相关，并且高TLS的乳腺癌患者预后更好。这些结果将为肿瘤免疫治疗乳腺癌的适用性和有效性提供更多相关信息。 阔然生物医药科技（上海）有限公司 Shanghai KR Pharmtech,Inc.,Ltd.

高达50%初诊的乳腺癌患者会接受新辅助治疗，但绝大部分HER2阴性的乳腺癌患者获益较少，提示可能需要更准确的生物标志物来预测治疗疗效。 I-SPY2临床试验是一项针对高风险、早期乳腺癌的多中心、II 期新辅助试验平台，评估了HER2阴性乳腺癌患者在新辅助治疗期间ctDNA动态变化是否可作为评估疗效和预测预后的工具。研究发现在三阴性乳腺癌中，治疗早期ctDNA清除预示着对治疗有良好的响应；在新辅助治疗后ctDNA阴性的HER2阴性的乳腺癌患者具有更好的预后；使用Signatera ctDNA检测，在病理完全缓解 (pCR) 或残余肿瘤负荷 (RCB) 基础上可进一步改善风险分层，或可指导临床及时调整新辅助治疗方案 (如升级或降级治疗等)，从而改善患者获益。 阔然生物医药科技（上海）有限公司 Shanghai KR Pharmtech,Inc.,Ltd.

新型口服抑制剂Divarasib(GDC-6036)与两种已获批的KRAS G12C抑制剂Sotorasib、Adagrasib的作用机制基本相同，但具有更高的抑制性和选择性。 在本项1期研究(GO42144)中，共纳入137例患者(NSCLC 60例，结直肠癌55例，其他实体瘤22例)接受了Divarasib治疗。结果，没有剂量限制性毒性效应或治疗相关死亡的报告。127例(93%)患者发生治疗相关不良事件中有94%仅为1-2级，15例(11%)患者发生3级事件，1例(1%)患者发生4级事件。 在NSCLC患者中，53.4%的患者确诊缓解(95% CI, 39.9-66.7)，中位无进展生存期为13.1个月(95% CI, 8.8-NE)。在结直肠癌患者中，29.1%的患者确诊缓解(95% CI, 17.6-42.9)，中位无进展生存期为5.6个月(95% CI, 4.1-8.2)。在其他实体瘤患者中也观察到反应。 ctDNA系列评估显示，KRAS和RB1拷贝数变异、KRAS非G12C突变、RTKs、MAPK/PI3K通路基因变异等基因组改变可能与Divarasib耐药相关。 阔然生物医药科技（上海）有限公司 Shanghai KR Pharmtech,Inc.,Ltd.

肺癌脑转移导致高死亡率，约有30-50%的肺癌患者发生脑转移，但肺癌脑转移的发生机制尚不明确。 肺腺癌(ADC)中来自CD44+干细胞(CSCs)的血管周细胞通过g蛋白偶联受体124(GPR124)增强的跨内皮迁移(TEM)有效地引起脑转移。在肺ADC中，血管周围壁龛中的CD44+CSCs产生了大部分的血管周细胞。CSCs衍生的周细胞样细胞(Cd-周细胞)表现出显著的TEM能力，可以有效地内渗到血管腔内，在循环中存活，外渗到脑实质，然后去分化为致瘤性CSCs形成转移灶。Cd-周细胞独特表达GPR124，激活Wnt7-β-catenin信号，增强Cd-周细胞的TEM内渗和外渗能力，这是肿瘤转移的两个关键步骤。此外，Cd-周细胞、GPR124或Wnt7-β-catenin信号的选择性破坏，可显著减少ADC的脑和肝转移。 该研究发现了肺癌转移的新靶点，有望显著降低肺癌的脑转移及其它远处转移风险。 阔然生物医药科技（上海）有限公司 Shanghai KR Pharmtech,Inc.,Ltd.

H3K27突变型弥漫性中线胶质瘤（DMG）是一种多见于儿童的高级别胶质瘤，预后极差，目前仍缺乏有效的治疗药物。ONC201和Paxalisib作为单一疗法的临床试验证明了可接受的安全性和毒性。 在体外高侵袭性TP53-突变DIPG模型中，Paxalisib与ONC201联合使用具有协同作用。同时为了探究ONC201联合Paxalisib的临床前效用，使用DIPG异种移植小鼠模型验证了功效，与所有治疗相比，联合用药显著延长了存活期。为了进一步证明ONC201和Paxalisib组合的潜在效用，对2例接受ONC201和Paxalisib的联合治疗的患者进行随访，肿瘤组织NGS鉴定了典型的H3.3K27M突变。其中1例患者在RT扫描后7周开始接受ONC201和Paxalisib的联合治疗，肿瘤大小在连续磁共振成像中保持相对稳定，诊断后9个月，肿瘤面积显著减少了62.1%。ONC201和Paxalisib组合治疗8个月后，肿瘤减少了80.3%，诊断后24个月，肿瘤保持稳定。 该研究表明，ONC201联合Paxalisib具有强大的药物动力学特性，是潜在有效的治疗策略，为正在进行的DIPG/DMG II期联合临床试验提供了理论基础。 阔然生物医药科技（上海）有限公司 Shanghai KR Pharmtech,Inc.,Ltd.

深入了解肿瘤微环境（TME）的异质性和复杂性，以揭示癌症进展和治疗调控机制，可以帮助临床医生制定预后和治疗方案。 该研究对52例头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）组织进行scRNA-seq，发现巨噬细胞极性(由CXCL9和SPP1 (CS)表达决定，而不是由传统的M1和M2标记物决定)与预后有明显的强相关性。巨噬细胞上CXCL9和SPP1的表达基本是相互排斥的。拥有更多SPP1+TAM的患者预后较差，而更多CXCL9+TAM的患者预后较好。在对抗PD-1治疗不响应的患者中，CS-TAM极性（CXCL9+TAM与SPP1+TAM的比例）较低；然而，在对治疗有反应的患者中，CS-TAM极性较高。说明，仅通过CS-TAM极性就可以提供有意义的临床信息。组织学分析发现CXCL9+TAMs和SPP1+ TAMs存在于不同的邻域，这些邻域分别含有与抗肿瘤免疫（T细胞和IFN-γ）以及肿瘤进展（缺氧）相关的因子（GLUT1）。 该研究结果表明癌症患者的结局与CS-TAM极性密切相关，提示可以通过大样本队列研究去定义CS-TAM极性阈值，并以此作为癌症的预后或预测性指标，这对精准医学的发展具有广泛的意义。 阔然生物医药科技（上海）有限公司 Shanghai KR Pharmtech,Inc.,Ltd.

肿瘤的复发与耐药性有关，增殖能力减缓是癌细胞用来绕过治疗诱导的细胞死亡的一种非突变机制。研究发现DPPA3在慢细胞周期的癌细胞（SCCC）中过表达，在肝转移生长中下调，且DPPA3在原位肿瘤中过表达与结直肠癌患者更差的治疗结果相关；DPPA3-HIF1α形成环路，且DPPA3通过DNA甲基化抑制FOXM1表达，限制细胞周期的进行，形成SCCC，从而促进形成一种化疗耐药性的增殖变缓状态；过表达DPPA3的癌细胞中，下调HIF1α可部分恢复增殖能力，增加化疗敏感性；在CRC患者的队列中，DPPA3过表达可以作为化疗耐药性的预测性生物标志物。 阔然生物医药科技（上海）有限公司 Shanghai KR Pharmtech,Inc.,Ltd.

胰腺导管腺癌（PDAC）是一种极具侵袭性、预后极差的恶性疾病，对免疫治疗具有很强的耐药性，因此迫切需要全面了解PDAC的免疫微环境。 一项研究通过单细胞RNA测序、空间转录组学、多重荧光免疫组化（mIHC）和质谱流式等技术描述治疗前PDAC肿瘤及其相配的正常胰腺组织以及全身循环中的免疫组分。研究发现，免疫-肿瘤细胞相互作用大多局限于衰竭的免疫抑制表型，除了功能失调的APC外，表达抗原呈递机制的癌相关成纤维细胞可能诱导T细胞无能，抑制抗肿瘤免疫反应。研究还发现，B细胞（CD20+）、NKT细胞（CD3+ CD56+）、IL-4+ NKT细胞和巨噬细胞（CD68+ CD163+）特征与较短的总生存期显著相关，而较高水平的CD3+ T（除Tregs和NKT细胞）、CD4+ T、CD8+ T，和CD8-Teff-GNLY细胞与更长的生存期相关。 该研究揭示了PDAC中多层次的免疫功能障碍，为研究和探索PDAC中治疗可行靶点奠定了基础。 阔然生物医药科技（上海）有限公司 Shanghai KR Pharmtech,Inc.,Ltd.