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胶质瘤是颅内最常见的恶性肿瘤，目前主要治疗方案是放疗和化疗，但是疗效有限，特别是在高级别胶质瘤中。这也进一步表明探索胶质瘤新的治疗方案的重要性。IDH基因是目前药物研究热点，IDH 抑制剂包括 ivosidenib（AG-120）、vorasidenib（AG -881）、olutasidenib （FT-2102）、BAY1436032等都处于临床试验中。目前正在针对神经胶质瘤患者的临床试验中进行评估。在临床前研究中，DS-1001 已被证明可以抑制突变 IDH1，从而降低 D-2-HG 水平和肿瘤大小。本研究评估IDH抑制剂 DS-1001 药物对复发/进行性 IDH1 突变胶质瘤患者疗效和药效分析。 共入组47名患者（少突胶质细胞瘤 WHO 2级:少突胶质细胞瘤 WHO 3级:星形细胞瘤WHO 2级:星形细胞瘤WHO 3级:星形细胞瘤WHO 4级=4:11:12:11:7），35例患者肿瘤增强，30个（85.7%）接受了强化肿瘤治疗。12例患者肿瘤未增强，8个（66.7%）接受了非强化肿瘤治疗。 47例患者均可进行疗效评估。在35个增强组肿瘤患者中，观察到2个患者出现完全缓解，4名患者出现部分缓解。在12个非增强组肿瘤中：1名患者出现部分缓解，3名患者出现轻微缓解。增强组ORR为17.1%，非增强组ORR达到33.3%。35例增强组肿瘤患者中有15例（42.9%）出现了肿瘤缩小，12例非增强组肿瘤患者中有11例（91.7%）的肿瘤发生肿瘤缩小。其中2例完全缓解的增强型肿瘤患者中。星形细胞瘤患者（IDH突变；WHO 4级）在经历了约174周的完全缓解，目前仍在治疗中。另一位IDH1突变型间变性少突胶质瘤患者在约95周中处于完全缓解，目前仍在治疗中。3例增强组肿瘤患者出现明显的肿瘤缩小，接近完全缓解。在10名治疗响应患者中5人目前继续接受治疗。 在数据截止时，有8名患者（17.0%）仍在接受治疗。增强组胶质瘤患者的治疗中位数持续时间为7.3周，有3名患者（8.6%）继续接受治疗。在非增强组胶质瘤患者中，治疗时间中位数为91.2周，12名患者中有5人（41.7%）仍在接受治疗。增强组胶质瘤组的中位数PFS为10.4周,而非增强组神经胶质瘤组则未达到。 为了评估药物透过血脑屏障以及抑制肿瘤组织中 D-2-HG表达情况，对再次接受手术的疾病进展患者进行了一项探索性研究：评估患者肿瘤组织中DS-1001和D-2-HG的浓度。结果表明在所有切除的肿瘤样本中均检测到高浓度DS-1001药物，表明该药物的脑部渗透效率很高。与第一次手术样本相比，治疗中肿瘤组织中的 D-2-HG 水平极低，表明在DS-1001药物治疗后患者的D-2-HG的含量降低。 DS-1001 药物具有良好的耐受性和良好的脑渗透，复发/进行性 IDH1 突变胶质瘤患者对DS-1001治疗有疗效反应。一项 DS-1001 在未经化疗和放疗的 IDH1 突变 WHO 2 级神经胶质瘤患者中的研究正在进行中 （NCT04458272）。 声明：脑医汇旗下神外资讯、神介资讯、神内资讯、脑医咨询、AiBrain 所发表内容之知识产权为脑医汇及主办方、原作者等相关权利人所有。 投稿邮箱：[email protected] 未经许可，禁止进行转载、摘编、复制、裁切、录制等。经许可授权使用，亦须注明来源。欢迎转发、分享。  

脑膜瘤是颅内最常见的良性肿瘤，其中WHO I级脑膜瘤占80%。现在关于脑膜瘤基因组分析研究发现与传统的肿瘤细胞形态学评估相比，分子标志物可以更好地预测患者的预后。研究表明无论组织学级别，携带CDKN2A纯合缺失或TERT启动子突变的脑膜瘤患者的临床预后与组织学诊断为间变性脑膜瘤（CNS WHO 3 级）的患者相似。因此，2021 年 WHO 中枢神经系统肿瘤分类中对间变性脑膜瘤的诊断特征包括TERT启动子突变或CDKN2A纯合缺失。但对于脑膜瘤的分子标志物检测平台暂时没有相关推荐。研究发现在脑膜瘤中存在 p16 蛋白表达缺失，但与CDKN2A基因之间的相关性暂时没有报道。 为了探索p16蛋白和CDKN2A基因之间的相关性，入组了 39 个高级别的脑膜瘤患者：非典型（2级，n=27，69%）、间变性（3级，n=12，31%）。利用DNA NGS测序分析CDKN2A基因的突变和拷贝数变异，利用免疫组化检测p16蛋白的表达。 DNA NGS结果显示7个脑膜瘤患者存在CDKN2A纯合缺失。免疫组化显示肿瘤细胞中p16蛋白表达缺失，在非肿瘤内皮细胞和炎症细胞中p16具有完整的染色。一个脑膜瘤患者（病例 #43）NGS结果显示CDKN2A 基因发生p.A60fs 失活截短突变，免疫组化显示肿瘤细胞中p16蛋白表达缺失。在31名NGS结果显示CDKN2A没有发生突变脑膜瘤中，28名患者免疫组化提示p16蛋白表达，但存在3名患者（病例 #5、#6和 #7，形态学均为2级）免疫组化结果显示p16表达缺失。 结果显示在高级别脑膜瘤中CDKN2A基因纯合缺失与p16缺失的总体敏感性为100%（8/8），特异性为 90%（28/31），阴性预测值为100% （28/28），阳性预测值为 73%（8/11）。 除了高级别脑膜瘤外，还对14 名低级别脑膜瘤（CNS WHO 1 级）进行了 p16 蛋白和CDKN2A基因之间对比，14名患者 DNA NGS测序显示CDKN2A基因没有发生变异。64%（9/14）的脑膜瘤患者出现p16蛋白缺失，这表明在低级别脑膜瘤中CDKN2A基因变异和p16蛋白缺失之间相关性较差。 结果表明免疫组化检测p16蛋白表达可以作为组织学诊断高级别脑膜瘤的CDKN2A基因变异的前期筛查，p16蛋白表达缺失可以进行进一步的分子检测确认CDKN2A基因突变或缺失。 引用文献：Tang V, Lu R, Mirchia K, Van Ziffle J, Devine P, Lee J, Phillips JJ, Perry A, Raleigh DR, Lucas

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