放射治疗（RT）可有效提高免疫治疗的疗效，但仍有相当一部分非小细胞肺癌（NSCLC）患者对放疗加ICB治疗表现出耐药，需要进一步探索潜在和有效的组合策略，以提高应答率。
该研究利用对各种治疗不敏感的Lewis肺癌模型来阐明驱动治疗耐药的机制。利用scRNA-seq和scTCR-seq全面描述了放疗后免疫微环境的动态变化及其机制。在早期阶段，肿瘤免疫微环境(TIME)表现为免疫激活状态。在晚期阶段，TIME转变为免疫抑制状态。该研究表明，anti-CD39联合放疗优先降低耗竭型和幼稚表型(TN; CD62Lhigh CD44low) 的CD8+T细胞，进一步增加了效应记忆表型(TEM; CD62lowCD44high) CD8+T细胞。此外，还发现anti-VISTA联合放疗可协同减少免疫抑制性骨髓细胞，显著降低CD39、TIM3和TIGIT的表达以及CD8+TILs中的终末耗尽亚群(PD-1+TIM3+)的表达。临床上，VISTA高表达与NSCLC患者预后不良相关。
总之，该研究首次全面描述了放疗后肿瘤免疫微环境的动态变化，摸索出两个潜在的免疫治疗靶点，即CD8+T细胞的耗竭标志物CD39，以及抑制性免疫检查点VISTA，为优化RT和ICBs的组合提供了合理的依据，这有可能转化为临床实践。
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