脑膜瘤是颅内最常见的良性肿瘤，其中WHO I级脑膜瘤占80%。现在关于脑膜瘤基因组分析研究发现与传统的肿瘤细胞形态学评估相比，分子标志物可以更好地预测患者的预后。研究表明无论组织学级别，携带CDKN2A纯合缺失或TERT启动子突变的脑膜瘤患者的临床预后与组织学诊断为间变性脑膜瘤（CNS WHO 3 级）的患者相似。因此，2021 年 WHO 中枢神经系统肿瘤分类中对间变性脑膜瘤的诊断特征包括TERT启动子突变或CDKN2A纯合缺失。但对于脑膜瘤的分子标志物检测平台暂时没有相关推荐。研究发现在脑膜瘤中存在 p16 蛋白表达缺失，但与CDKN2A基因之间的相关性暂时没有报道。
为了探索p16蛋白和CDKN2A基因之间的相关性，入组了 39 个高级别的脑膜瘤患者：非典型（2级，n=27，69%）、间变性（3级，n=12，31%）。利用DNA NGS测序分析CDKN2A基因的突变和拷贝数变异，利用免疫组化检测p16蛋白的表达。
DNA NGS结果显示7个脑膜瘤患者存在CDKN2A纯合缺失。免疫组化显示肿瘤细胞中p16蛋白表达缺失，在非肿瘤内皮细胞和炎症细胞中p16具有完整的染色。一个脑膜瘤患者（病例 #43）NGS结果显示CDKN2A 基因发生p.A60fs 失活截短突变，免疫组化显示肿瘤细胞中p16蛋白表达缺失。在31名NGS结果显示CDKN2A没有发生突变脑膜瘤中，28名患者免疫组化提示p16蛋白表达，但存在3名患者（病例 #5、#6和 #7，形态学均为2级）免疫组化结果显示p16表达缺失。
结果显示在高级别脑膜瘤中CDKN2A基因纯合缺失与p16缺失的总体敏感性为100%（8/8），特异性为 90%（28/31），阴性预测值为100% （28/28），阳性预测值为 73%（8/11）。
除了高级别脑膜瘤外，还对14 名低级别脑膜瘤（CNS WHO 1 级）进行了 p16 蛋白和CDKN2A基因之间对比，14名患者 DNA NGS测序显示CDKN2A基因没有发生变异。64%（9/14）的脑膜瘤患者出现p16蛋白缺失，这表明在低级别脑膜瘤中CDKN2A基因变异和p16蛋白缺失之间相关性较差。
结果表明免疫组化检测p16蛋白表达可以作为组织学诊断高级别脑膜瘤的CDKN2A基因变异的前期筛查，p16蛋白表达缺失可以进行进一步的分子检测确认CDKN2A基因突变或缺失。
引用文献：Tang V, Lu R, Mirchia K, Van Ziffle J, Devine P, Lee J, Phillips JJ, Perry A, Raleigh DR, Lucas CG, Solomon DA. Loss of p16 expression is a sensitive marker of CDKN2A homozygous deletion in malignant meningiomas. Acta Neuropathol. 2023 Apr;145(4):497-500. doi: 10.1007/s00401-023-02544-6. Epub 2023 Feb 1. PMID: 36723772; PMCID: PMC10020299.
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