结直肠癌具有高度异质性，约10%-12%的结直肠癌患者具有KRASG12D突变。研究发现KRASG12D抑制剂MRTX1133治疗可导致KRASG12D突变结直肠癌细胞出现可逆性生长停滞，同时伴有RAS信号的部分再激活。发现MRTX1133在机制上可下调EGFR的重要负调控因子ERBB受体反馈抑制剂1（ERRFI1）的表达，从而导致EGFR反馈激活。用临床上使用的抗体或激酶抑制剂阻断活化的EGFR可抑制EGFR/野生型RAS信号轴，增加MRTX1133单药治疗的敏感性，并引起KRASG12D突变结直肠癌类器官和异种移植细胞消退。 研究揭示了EGFR的反馈激活限制KRASG12D抑制剂疗效， KRASG12D抑制剂联合EGFR抑制剂可能是KRASG12D突变结直肠癌的潜在疗法。
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