“使用‘NGP+NGS’技术，能够更准确更全面的评估肿瘤突变谱和免疫微环境相关标志物，在指导用药、疗效监测和预后评估以及新药研发方面……”，在3月28日南方医学网、基因谷联合专访中，阔然生物的联合创始人、常务副总经理张瑞如数家珍的介绍阔然生物的系列优势技术与产品。
初见张瑞，他亲切的问候，带有几分文人的优雅。谈吐中，保持着科研人员的低调和谦逊。
这次专访组也是提前做了功课，希望可以在访谈中，给大家真实呈现张瑞是如何从深耕十年的药物研发的领域转入精准医学赛道，带领团队成功进行创新性肿瘤精准医学研发的。
阔然生物成立于2015年，总部位于上海，专注于精准医学转化研究与应用，致力于提供多应用场景的一站式分子诊断解决方案，是国内首家可实现商业化落地的下一代病理分子诊断公司。阔然生物是国内唯一开启NGP平台二类医疗器械（KR-HT5）的申报的企业，拥有9款IVD产品注册申报储备，其中3款IVD产品于2022年获批欧盟CE认证。
“我之前长时间从事于药物的研发工作，重点是在仪器分析和药物分析这个领域，在这一领域积累了一定经验”谈及进入肿瘤诊疗领域，张瑞回忆道:“起因是我们是跟临床有大量的合作，通过跟临床医生的合作，我们逐渐进入到了肿瘤诊疗领域，首先是脑胶质瘤的检测。”
随着对肿瘤分子机制研究的进展，对于肿瘤的发生、发展、转化机制的日渐深入，我们很多研究成果包括靶向药、免疫制剂广泛的应用在临床领域。在这一背景下，分子诊断技术可以应用于肿瘤诊疗过程。因此在2018年这个节点上，基于NGS如火如荼的开展，同时依靠我们扎实的临床资源，阔然生物顺势而为进入了肿瘤分子诊断领域。
阔然生物从成立之初，就选择了从复杂的脑肿瘤检测开始。以张瑞为代表的研发团队，在没有太多前车之鉴下，面对研发的众多不确定性，克服了巨大的困难，最终成功开发了脑肿瘤检测产品，以及成功首创了“NGP+NGS”的病理分子诊断临床应用。
“困难有很多”，张瑞所带领的团队还是坚持下来了。
“这个动力真的是作为我们坚持下来的一个非常重要的精神支柱”张瑞在采访中神情凝重的跟我们讲述了患者用户给他带来的坚持动力。“每一位患者的希望凝聚起来就组成了我们阔然更大的希望。”
“在2019年，有个肿瘤晚期的外地患者经过多方求助找到了我们。我们为她做了全套的检测。”张瑞细细回忆起当时的画面。
“我们实验室的接收工作人员打开包裹后，除了样本以外，还附带了一个纸条，上面写着：感谢你们让我又拥有了希望。”
“这种情形是让我们非常感动的，我们确确实实地感受到了我们做这样的事情对患者以及患者家属都有很大的意义。我们的肿瘤分子诊断技术真真切切可以给肿瘤患者带来益处，这个是我们给临床带来的价值，这也是我们多年坚持下来的一个根本动力。”
因为阔然人希望给更多患者带来希望，患者也希望阔然可以给他们带来希望，阔然人也希望给行业带来希望。
从患者需求出发，践行精准医学使命。张瑞用“三个扩展”来阐述阔然生物的发展历程。
我们的发展总体上是“三个扩展”。首先我们是以中枢神经系统肿瘤，胶质瘤检测起家，第一个扩展是将胶质瘤扩展到其他神经性肿瘤，如脑膜瘤，室管膜瘤，髓母细胞瘤等；在建立了中枢神经系统肿瘤分子诊断壁垒情况下，我们进行了第二次扩展，我们将癌种扩展到其他的常见常发的肿瘤，肺癌，肠癌，肝癌等；第三步，我们把基于NGS技术的分子诊断扩展到了以多重荧光免疫组化为基础的下一代病理领域。
阔然生物的产品管线已经覆盖了主要的常见肿瘤，涵盖目前主流的分子诊断检测平台。从中枢神经系统肿瘤检测扩展到其他神经性肿瘤，如脑膜瘤，室管膜瘤，髓母细胞瘤等；完成中枢神经系统肿瘤产品布局后扩展到其他的常见常发的肿瘤，如肺癌，肠癌，肝癌等；顺应精准医学的发展，扩展到下一代病理。
“阔然生物持续走自主创新道路，首先提出了‘NGP（Next Generation Pathology）+NGS（Next Generation Sequencing）’的临床新应用，开启病理诊断结合分子诊断新模式，得到行业专家支持和临床医生认可。”
张瑞指出，NGP即下一代病理技术。2022年，中国科学院院士卞修武教授在《中华病理学杂志》上，首次提出了“下一代诊断病理学（next-generation diagnostic pathology）”概念，而下一代诊断病理学在肿瘤领域并非新事物，自2015年“精准医疗”理念提出后就开始随着基因组学时代萌芽并迅速发展，诞生了大批肿瘤NGS企业。如今，随着多组学研究和肿瘤免疫微环境（TME）研究的临床价值深入人心，肿瘤精准诊断正在从NGS向以多重荧光免疫组化（mIHC）技术为代表的下一代病理技术（NGP）发展。“NGP+NGS”技术相互补充，从DNA和蛋白质层面检测肿瘤预后、用药相关的分子标志物，全面评估肿瘤环境，可以确定最佳的治疗方案。
“NGP+NGS”技术，能够更准确更全面的评估肿瘤突变谱和免疫微环境相关标志物，在指导用药、疗效监测和预后评估以及新药研发方面都有独特的优势。
阔然生物基于“NGP+NGS”模式开发的临床检测产品，覆盖肿瘤治疗全周期，全面检测肿瘤免疫治疗相关突变基因、TMB和肿瘤免疫微环境中的TILs，扩大肿瘤PD-1/PD-L1抑制剂免疫治疗适应人群，同时提高免疫治疗受益人群的精准预测筛查。
“阔然生物的ctDNA MRD检测产品采用全外显子（WES）+panel的技术路线，融合了两种经典策略tumor naive和tumor informed的优势，一方面通过全外显子初检，全面检测患者基因突变图谱，一方面通过可定制的panel全面覆盖已知和新发突变，更全面进行动态监测。”
张瑞向专访组介绍到，阔然生物ctDNA MRD检测主要有5大优势。第一点是采用全外显子初检，实现最全面肿瘤突变图谱；第二点是血液MRD超高深度测序20万X，更灵敏更准确；第三点是MRD检测探针自主研发，65%分子回收率业内领先；第四点MRD检测灵敏度低至万分之一，比专家共识要求更进一步；第五点可以在panel基础上灵活个性化定制。
在MRD的研发布局上，张瑞称，阔然生物MRD检测产品在肺癌、胃肠肿瘤、泌尿系统肿瘤应用比较成熟，未来围绕神经肿瘤研发是重点方向。
张瑞访谈部分实录
据了解到，阔然生物目前拥有一站式分子诊断解决方案，其方案具体是怎么样的？
张瑞：一站式分子诊断解决方案是一整套的全案服务，是从样本到报告的一站式输出。覆盖从诊断试剂，到自动化仪器，以及我们的生信分析打包，以及后续的报告解读。它是一个系统的，是从端到端的一个整体解决方案。目的是为了降低临床客户的使用门槛，方便客户使用。在LDT的背景下，尽量把我们的产品进行标准化的输出，将试剂，仪器，生信和报告解读进行标准的调试和搭配，保证结果的准确性。
阔然生物作为国内首家可实现商业化落地的下一代病理分子诊断公司，并且选择了以多重荧光免疫组化技术为代表的下一代病理技术（NGP），为什么会选择这个独特的技术路径？
张瑞：首先，多重荧光免疫组化技术非常独特， 它可以从一张片子上标记9个靶标，并且突破了种属的限制，能够再现组织的原位关系，同时可以节约样本，尤其是珍稀样本。
第二个原因是市场的需求和选择，病理领域还是以传统的组织形态细胞学技术为主，很长时间没有新的技术解决方案，因此NGP技术正是顺应了病理科的需求。肿瘤诊疗已经进入分子诊疗时代，目前临床医生比较关切的两个热点是肿瘤的分子治疗和免疫治疗。目前肿瘤的免疫治疗涉及到肿瘤和肿瘤周围微环境的相互作用，特别是微环境中的免疫细胞，要充分了解肿瘤免疫微环境的免疫细胞，包括它的种类以及他们之间的关系，而多重荧光免疫组化技术可以同时检测肿瘤微环境多种不同种类的免疫细胞，包括品种数量和其他之间的关系。
第三，技术成熟度上，目前多重荧光免疫组化技术已经日趋完善，无论是从仪器的稳定性，还是试剂的可及性，都是可以达到实现商业落地和临床应用的阶段。
阔然生物首创了“NGP+NGS”的临床新应用，您认为这两种技术结合，在临床转化上起到了什么作用？解决了哪些痛点问题？
张瑞：两种技术相互补充结合，解决了免疫检查点抑制剂的预测作用。目前免疫检查点抑制剂的伴随诊断是PD-1,PDL-1的表达。但是从临床的应用情况来看，单纯的PD-1,PDL-1表达情况并不是非常好的一个预测因子。它的一个主要作用就是解决临床上的痛点:预测标志物单一性这一问题。
我们通过NGS+NGP技术，能够更准确更全面的评估肿瘤突变谱和免疫微环境相关标志物，在指导用药，疗效监测，预后评估以及新药研发方面都有独特优势。
通过NGS+mIHC联合检测，能从肿瘤信号通路和肿瘤免疫微环境中发现更多潜在的肿瘤发生发展、复发、耐药临床分子机理，助力科研成果的提升。
