脑侵袭性脑膜瘤及其治疗研究进展

脑膜瘤起源于蛛网膜帽状细胞，是中枢神经系统最常见的原发性肿瘤，大约占其中的39%^[1]。按照最新的WHO中枢神经系统分类指南，绝大多数（~80%）的脑膜瘤是良性的1级脑膜瘤，可以通过手术的方式直接切除，少部分（~20%）高级别脑膜瘤（WHO 2级和3级）呈侵袭性生长，术后5年复发率高达50-80%^{[2, 3, 4]}。然而少部分1级脑膜瘤也表现为侵袭性生长，可侵犯周围组织，包括脑侵袭（Brain Invasion）、骨侵袭、血管周围间隙侵袭^[5]。有脑侵袭的脑膜瘤就为术中肿瘤残留和复发提供了潜在可能，因此2016年的第四版修订版中枢神经系统肿瘤分类指南就将脑侵袭作为2级非典型脑膜瘤的独立诊断标准^[6]。

对于脑膜瘤脑侵袭最早的认识来自于1989年，Nakasu首先在2例与脑膜瘤相邻的脑组织中发现了脑膜瘤的细胞^[7]。1997年，Perry等人首次将脑侵袭性脑膜瘤定义为脑膜瘤呈指状或结节状突出进入相邻脑实质内，且与脑实质之间缺乏软脑膜层，这也是目前应用最为广泛的定义。此外，Perry等人还发现具有脑侵袭特征的1级脑膜瘤预后与2级脑膜瘤相似（图1）^[8]。直到近20年后的2016年第四版修订版中枢神经系统分类指南才正式将具有脑侵袭特征的1级脑膜瘤分类为2级非典型，其主要依据就是1997年Perry等人的研究^[6]。

然而，脑侵袭对1级脑膜瘤预后的影响并未就此盖棺定论，自2016年以来，反而激起了大量对除脑侵袭外其它特征为良性（brain-invasive otherwise benign, BIOB）的脑膜瘤与普通1级脑膜瘤预后比较的研究。如表1所示，大多数研究都认为BIOB脑膜瘤与普通1级脑膜瘤在预后上无差异。事实上，由于对脑侵袭脑膜瘤的诊断标准不同，以及术中取材和术后病理诊断的影响，脑侵袭对1级脑膜瘤预后的影响尚有争议。

目前对脑侵袭性脑膜瘤的定义缺乏统一的标准，导致脑侵袭性脑膜瘤在不同文献中的发生率差异较大（5%-78%），随脑膜瘤级别而升高，3级脑膜瘤可达70%-100%^[9]。目前采用得最多的定义如图2 A和B所示，脑膜瘤呈指状或结节状的突入脑组织中，且脑膜瘤和脑组织之间缺乏软脑膜结构。但是也有研究认为如C图所示，这样单个脑膜瘤细胞进入脑组织也属于脑侵袭，甚至还有文章认为，脑膜瘤侵入脑血管周围间隙也属于脑侵袭，这就造成了对脑侵袭性脑膜瘤本身的诊断标准差异较大。但是对于一些与脑侵袭相关的临床因素，目前普遍认为瘤周水肿体积是与脑侵袭独立相关因素，并在影像组学中得到了验证^[10]。此外，术中取材也可能对术后病理诊断脑侵袭产生影响，例如2020年，Felix Behling等人回顾性分析了1741例脑膜瘤患者，将手术记录中“肿瘤侵袭性生长”或“软脑膜-蛛网膜结构破坏”作为术中诊断脑侵袭的标准，再与病理结果进行对比，结果发现23.7%的脑膜瘤在术中发现有脑侵袭，而在术后病理结果中仅为4.8%，但两者均可预测预后^[11]。对于两者之间存在明显差异的原因，研究人员认为可能来源于样本取材不一致，即除非获得完整的肿瘤-皮质界面以明确脑侵袭，否则会漏诊脑侵袭性脑膜瘤。

脑膜瘤脑侵袭的过程大致可分为细胞外基质和基底膜降解、脑膜瘤细胞进入脑实质，以及脑膜瘤细胞在脑实质内定植并生成血管和增殖三步（图3）^[12]。首先，在脑膜瘤脑侵袭之前，脑膜瘤细胞骨架需要迁移聚集至细胞周围，形成伪足。目前有研究发现高级别和侵袭性脑膜瘤中cortactin、fascin-1、transgelin和Rho家族蛋白高表达并活化，参与肌动蛋白重塑和伪足形成^{[13, 14]}。此外，脑侵袭性脑膜瘤细胞表面会高表达整合素和钙黏蛋白，这两种受体可以与细胞外基质中的多种配体结合，结合后会进一步改变细胞骨架，使之前形成的伪足作为细胞运动的锚点，促进肿瘤细胞向基底膜运动^[5]。在脑膜瘤细胞的伪足接触到基底膜后，会通过分泌蛋白水解酶来降解基底膜。目前研究发现在脑膜瘤当中发挥作用的主要包括半胱氨酸蛋白酶、尿激酶型纤溶酶原激活剂和基质金属蛋白酶三种^[12]。最后，脑膜瘤细胞在进入脑实质后，通过自分泌和旁分泌的方式，释放EGFR、bFGF和VEGF等，实现在脑实质内的定植和生成血管（图4）^[15]。

脑膜瘤脑侵袭是一个复杂的过程，如图4所示针对其中某个环节的抑制理论上可以实现抑制脑侵袭性脑膜瘤的生长。然而在目前的回顾性研究和2期临床试验中，仅靶向VEGF的贝伐单抗和靶向EGFR的拉帕替尼被发现有效，其药物的有效性还需要进一步的临床试验来验证^[12]。也有研究认为PD-1/PD-L1介导的免疫逃逸可能参与脑膜瘤脑侵袭，且PD-L1的表达水平随脑膜瘤级别而升高^[15]。2022年的美国布莱根妇女医院进行的一项临床试验中，就采用了纳武单抗（nivolumab）治疗25例经过多次手术的高级别脑膜瘤患者，结果仅1例患者出现缓解，3例患者有免疫应答^[16]。脑膜瘤细胞表面会高表达孕激素受体，2015年美国一项双盲的3期临床试验就采用了孕激素受体拮抗剂米非司酮作为激素替代治疗复发或残留的脑膜瘤，结果发现孕激素替代治疗不能控制脑膜瘤的生长^[17]。辅助放射治疗是防止肿瘤复发的一种常用治疗方式，虽然在脑膜瘤中的作用还有争议，但是对于无法通过肉眼或影像学检查发现的微小残留病灶，辅助放射治疗可能延缓或防止复发。近3年来有三项研究评估了对侵袭性脑膜瘤采取放射治疗的效果，结果也显示出了矛盾的结果^{[18, 19, 20]}。

首先，目前对于脑侵袭性脑膜瘤的定义还有争议，且由于术中取材和术后病理诊断的不一致，使得脑膜瘤脑侵袭存在漏诊可能，导致脑侵袭是否对1级脑膜瘤的预后产生影响还未达成统一意见。目前脑膜瘤虽然缺乏系统性治疗措施，但是对于药物的筛选以及对药物敏感性患者的筛选可以在将来找到适合于某种药物的特定的脑膜瘤人群。放射治疗理论上可以降低脑侵袭性脑膜瘤患者术后的复发风险，但是盲目地采取放射治疗可能会反而使患者遭受放射相关的神经功能废损等，因此需要找到适合放射治疗的脑侵袭性脑膜瘤，或者是适合的放射治疗方式就显得至关重要。

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