近日，由中国食品药品国际交流中心主办、药品审评中心、美国华裔血液及肿瘤专家学会（CAHON）、清华大学医学院协办的2018中国肿瘤免疫治疗研讨会在北京召开。
美国食品与药物管理局（FDA）肿瘤学卓越中心（OCE）主任Richard Pazdur博士受邀在大会做开幕主旨演讲，分享美国药审监管如何助力加速突破性药物时代的肿瘤药物开发经验，介绍了FDA功能、肿瘤学研究变迁、美国突破性疗法认定等，对开展临床试验与新药注册中具有经验性的借鉴价值。
Pazdur博士曾在FDA药物评估和研究中心担任血液和肿瘤产品办公室（OHOP）主任，目前在OCE负责领导制定和执行综合监管方法，以加强肿瘤学产品临床评估的跨中心协调。
《中国医学论坛报》编辑将Pazdur博士现场演讲内容整理成文，希望能帮助我国学者与企业更好地进行新药研发、开展临床试验。
Pazdur博士
FDA的职能
演讲伊始，Pazdur博士首先介绍了FDA的职能。FDA负责确保药物和生物制品、医疗器械、食品供应、辐射产品的安全性、有效性和安保（security），但不负责考虑成本或指出问题，也不负责监管“医学实践”。
FDA由3个重点中心组成。药品审评中心（CDER）负责审评小分子和某些生物药如抗体，按治疗领域分6个办公室，包括负责处理肿瘤产品审评的血液和肿瘤学产品办公室（OHOP）。生物制品评价和研究中心（CBER）负责审评细胞、基因疗法和疫苗。器械和辐射健康中心（CDRH）负责审评器械、体外诊断、诊断和治疗放射学相关批件。
结构上，FDA按照疾病区分办公室，负责分领域审批，并聘用相应疾病领域的专家处理高度专业化的问题。OHOP下设4个组，两组不同病种的肿瘤科审批，1组负责血液科产品，1组负责支持各临床科室的毒理学家。
总体而言OCE目标是：①评估产品对肿瘤的预防、筛查、诊断和治疗；②支持开发伴随诊断以及联合使用有我、生物制剂和器械；③开发和推广通过精准医学科技创建的方法；④促进将患者观点纳入监管决策。
肿瘤药物的蓬勃发展
Pazdur博士介绍了几组数据，说明美国肿瘤药物在近40年来的加速式发展。肿瘤办公室成立于10年前。上世纪70年代末，全美总共仅有35个肿瘤药获批。但随后每年获批药品达到xx个。1999年办公室只有10~12位医学肿瘤学家（medical oncologist），随后队伍迅速壮大，目前已有上百位肿瘤学家供职于FDA肿瘤办公室。目前每年与制药企业相关的工作内容中，肿瘤相关工作占40%。
肿瘤研究有特殊性。和其他疾病领域的不同之处在于：肿瘤是危及生命的严重疾病，公众关注度高，需加快药物投放；个体对副作用的承受能力不同；有积极的倡导团体。近几年50%疗法是突破性治疗，并越来越倾向于通过生物标记物确定目标人群。肿瘤研究已成为生物医学研究的活跃领域。
优化临床设计
肿瘤研究理念沿革经历了3个时期，各时期关注的主要终点不同。
20世纪70年代，可用的治疗有限，人们追求缓解率（RR），例如将肿瘤缩小作为常规批准的主要疗效终点。但到80年代这种解释发生了变化：10%~20%的无症状的、射线影像学下肿瘤缩小的患者未能转化为总生存获益，当考虑药物毒性时该现象尤甚。
上述发现促动了主要终点的迭代，总生存（OS）成为新的关注重点，相比ORR它的优势是。。。新观点认为，理想的终点指标应直接反应临床获益，它可以反映个体的“感觉，功能或生存状况”如何。自此临床审批也从传统ORR时代转向对OS的关注。
靶向治疗研究难点
2001年新英格兰杂志发表研究，称研究中54例IFN-难治性CML慢性期患者中有53例获得完全血液学缓解，该结果提示或许可以基于癌症患者表达的某种特异分子进行抗肿瘤药物研发。这边是即为靶向治疗思路。
随后多项研究基于特殊基因表达的靶向研究获得空前缓解率，如克唑替尼治疗ALK+非小细胞肺癌（NSCLC）的ORR达到61%，阿法替尼治疗EGFR-Mut+的ORR为61%、本妥昔单抗治疗CD30+霍奇金淋巴瘤ORR达75%。
但ORR背后仍存在复杂的变量，诸如：肿瘤位置、完全缓解数量、缓解持续时间、最初的肿瘤负担……等等。因此Pazdur博士特别强调，缓解率不是一个数字，而是一组数字，对缓解率背后的复杂变量应给予更多关注，如果将缓解率直接视为临床获益会产生问题。
随机试验的伦理障碍
伦理学规定，在进行研究前必须声明要研究的治疗方法其价值具有临床均势性（clinical equipoise）。所谓均势性，意味着医学专家对治疗是否有效存在普遍的不确定。均势性原则提供了明确的试验道德基础，即要求参加研究的受试者的医疗不受影响。
然而实践中落实均势性往往较困难，因为从前期试验中，有时可以预判干预组的疗效（高疗效或疗效很小），或对照组有毒性；上述情况均意味着均势性被破坏。
其他随机对照试验的障碍还包括：如何在低发病率患病人群中设计随机入组？如何评估试验条件交叉对OS差异的影响？
总之，Pazdur博士强调随机试验的伦理学非常重要，将影响随机试验的可行性。
突破性疗法认定
FDA为加速产品上市，从临床前到药物批准全程均设计了与各环节匹配的加速项目，包括快速通道、突破性疗法、优先审评和加速审批。其中突破性疗法认定在2012年签署为法律，针对处于早期临床（剂量探索/初步活性研究）和早期注册阶段的试验。
对于危及生命的严重疾病，药物获得初步临床证据并且与现有治疗比，具有实质性改善的，将有机会获得突破性疗法认定。目前提交给FDA药品审评中心的突破性疗法申请中，约50%属于肿瘤学领域，其中约三分之一已获得批准。在已获得认定的157个申请中，前三名疾病领域分别是肿瘤、血液肿瘤和抗病毒，分别占审评数量的28%、21%和13%。
临床方案优化
OCE倡议未来试验向如下方向优化：①无缝设计，扩展队列；②设计大型简单试验；③重新评估合理性标准；④纳入患者报告的不良事件；⑤采用真实世界数据（real world data）；⑥与HHS进行预决策沟通；⑦设立专门的“肿瘤学”工作组（One Oncology work force）。
无缝设计
传统上，肿瘤药物开发中的临床Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ期试验虽实践了不同目标，但试验连续性被迫割裂，这种“结束—重新开始”问题（stop-start issue）影响试验获益最大化。为此，FDA倡导连续试验“无缝过渡”理念（seamless），将不连续阶段变为无缝衔接。例如将早期生物标志物发现及伴随诊断开发与更早识别疗效、扩大疗效影响面相衔接，借此提升药物开发效率、满足真正有前景的在研产品的快速准入需求。
扩展队列
Pazdur博士介绍了OHOP在扩展队列方面的经验。已有接近40种商业研究性新药（IND）进行了大型“first-in-human”（FIH）试验，每项试验纳入患者100~1200例以上。其中含多达14个扩展队列（10~180例患者/队列），其中超过三分之一是anti-PD/PD-1药物试验。
这些试验中扩展队列的性质包括：细化剂量或时间表，扩展肿瘤类型/分子定义的亚组/药物组合。这类扩展队列的特点是，在研究目的、终点、合格性标准和知情同意语言方面与传统Ⅰ期研究一致，而在样本量、收集数据的性质和实际目标方面与传统Ⅲ期研究更吻合。
大型简单试验
即在上市后开展常规癌症治疗背景下的随机试验（Ⅳ期试验）。大型简单试验目的有：①提问/回答有限数量的临床相关问题；②采用来自电子健康病历（HER）的重点收集数据。这类研究的优点是，对于忙碌的医生或患者相对简单、减少工作量；另一方面可通过大样本量确保药物风险—获益评估的可靠性。大型简单实验用于评估临床获益终点（clinical benefit endpoints），而非替代终点。
合格性标准现代化
过去标准常排除潜在参与者。这种被边缘化的特殊人群包括中枢神经系统受累者、边缘体状态不佳者、器官功能障碍或骨髓储备有限者、HIV阳性、年龄极值和有既往恶性肿瘤者。上述排除造成临床试验招募缓慢、入组试验的病人不能代表药物上市后的真正受众。
赞成扩大合格性标准者认为，这将使研究结果更具普遍性，能加速入组，并更有助于确定所谓“恰当”的适应证或标签声明。反对者则提醒，扩大标准可能会混淆对疗效/安全性的解释，引入研发风险。
患者报告结局对肿瘤学的独特挑战
目前试验设计缺乏患者报告结局（PRO，patient reported outcome）。PRO是指直接来自患者、未经医生或其他人员解释或干涉的有关其健康状况和治疗效果的报告。除了反馈疗效与不良事件，也可包括患者对治疗的满意度和依从性，患者对健康服务的体验等方面的反馈。
PRO的应用场景有：①作为无症状及症状最轻微人群的疗效指标；②用于标签开放试验；③可用于单臂试验。据介绍，最关键的试验已纳入大型HrQOL（健康相关生命质量）评估，可用量表包括FACT、QLQ-C30、EQ-5D等。HrQOL评估的问题是，量表问题是静态的，无法适应不同的试验环境；评估频率低，容易导致数据缺失。
结语
在精彩报告的最后，Pazdur博士总结了加速药物研发的“诀窍”。
效率与周密、创新与谨慎间存在平衡。如果说肿瘤药物开发是“走梅花桩”，那么在梅花桩上“跑起来”的途径，就是踩稳平衡点。只有拥有确定性数据（certainty data）支持，并兼顾监管负担，才能在创新同时及早发现安全性问题、在周密部署的同时设计灵活高效并富有互动性的临床研究。
专家简介
- 医学博士，美国FDA肿瘤学卓越中心主任
- 加入FDA前，曾于M.D.安德森癌症中心担任医学教授，以及学术事务副总裁助理、临床试验管理（医学部）副主任和教育计划（医学部）主任等行政职位
- 2015年被“财富”杂志评为“全球50位最伟大领导人”之一
